熊去氧膽酸聯(lián)合潑尼松龍規(guī)范化治療原發(fā)性膽汁性膽管炎合并自身免疫性肝炎的療效和安全性

凌霞 田堯

自身免疫性肝病(ALD)是一種機(jī)體的自身免疫功能紊亂攻擊肝膽系統(tǒng)引起的特殊類型的慢性肝病，病因至今尚未完全明確。原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和自身免疫性肝炎(AIH)是ALD最常見的兩個(gè)病理亞組，兩者常同時(shí)存在，且易形成重疊綜合征[1]。其中，PBC是免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞和肝內(nèi)小膽管的持續(xù)性慢性損傷，以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的ALD特殊病理類型，可逐漸發(fā)展為肝纖維化和肝硬化[2]。熊去氧膽酸(UDCA)能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，降低活化T細(xì)胞的數(shù)目，抑制膽固醇合成，抑制肝細(xì)胞凋亡，發(fā)揮利膽作用，是治療PBC的一線藥物[3]。但PBC患者常合并AIH，病情進(jìn)展更快，出現(xiàn)各種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，使得治療更為棘手，同時(shí)，患者容易出現(xiàn)肝功能指標(biāo)不應(yīng)答，影響了治療效果和疾病預(yù)后[4]。近年來(lái)，我們對(duì)PBC合并AIH患者采用UDCA聯(lián)合小劑量強(qiáng)的松龍治療，觀察其對(duì)免疫功能、肝功能、肝纖維化等指標(biāo)應(yīng)答的影響。報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇海安市人民醫(yī)院內(nèi)科2018年1月—2020年6月收治的PBC合并AIH患者72例作為研究對(duì)象；按數(shù)字表示法分成觀察組和對(duì)照組，各36例。觀察組中男性11例，女性25例；年齡46～70歲，平均(62.37±6.24)歲；病程0.5～8年，平均(3.56±1.27)年；肝炎程度≤G2者16例，>G2者20例；纖維化程度≤S2者17例，>S2者19例。對(duì)照組中男性12例，女性24例；年齡47～70歲，平均(62.32±6.27)歲；病程0.5～8年，平均(3.49±1.24)年；肝炎程度≤G2者15例，>G2者21例；纖維化程度≤S2者16例，>S2者20例。兩組一般資料具有可比性(P>0.05)。

二、病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)患者的病史、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果，符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡21～75歲；③3個(gè)月內(nèi)未使用UDCA和糖皮質(zhì)激素治療；④患方知情同意，醫(yī)學(xué)倫理審批。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病毒性、藥物性、酒精性、脂肪性肝損傷，其他明確的嚴(yán)重肝膽疾病，肝功能失代償期；②嚴(yán)重糖尿病、心腦血管疾病和腎功能損害；③妊娠或哺乳期婦女，藥物使用禁忌證；④精神、智力異常不能配合研究等。

三、研究方法

常規(guī)措施包括糾正不良生活飲食習(xí)慣，絕對(duì)禁酒，忌攝入過多的飲料和刺激性食物，以低糖低鹽、高蛋白和高維生素為宜，避免損害肝臟的藥物和食物；保持科學(xué)運(yùn)動(dòng)和良好的心態(tài)。對(duì)照組采用UDCA治療。UDCA膠囊(廠商：Losan Pharma GmbH；批準(zhǔn)文號(hào)：H20181059)250 mg，2次/d口服，療程12個(gè)月。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用潑尼松龍。醋酸潑尼松龍片(廠商：上藥信誼；批準(zhǔn)文號(hào)：H31020771)初始口服劑量為0.5 mg/(kg·d)，4周后逐漸減量，每周減量5 mg，直至5 mg/d時(shí)維持，療程6個(gè)月后停藥。

四、觀察指標(biāo)

(一)生化指標(biāo) 分別于治療前和治療12個(gè)月時(shí)，采集空腹上肢靜脈血進(jìn)行預(yù)處理，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平；酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)等免疫指標(biāo)水平；使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、總膽紅素(TBil)和總膽汁酸(TBA)等肝功能水平；使用血球計(jì)數(shù)儀測(cè)定血小板計(jì)數(shù)(PLT)水平。

(二) 肝纖維化指標(biāo) 分別于治療前和治療12個(gè)月時(shí)，使用肝臟瞬時(shí)彈性成像測(cè)定肝臟硬度測(cè)定值(LSM)；根據(jù)肝功能和血常規(guī)測(cè)定結(jié)果，評(píng)價(jià)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)(APRI)；根據(jù)患者的年齡、血常規(guī)和肝功能的測(cè)定結(jié)果，評(píng)價(jià)纖維化指數(shù)-4(FIB-4)評(píng)分，公式為：年齡(歲)×AST(U/L)/血小板計(jì)數(shù)(109/L)×[ALT(U/L)]1/2。

(三) 安全性指標(biāo) 監(jiān)測(cè)和處理藥物不良反應(yīng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量和計(jì)數(shù)資料分別以和(n, %)表示，組間比較用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

治療前兩組患者的SOD、MDA和GSH-Px水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12個(gè)月后，兩組患者的SOD和GSH-Px水平較前升高，MDA水平下降(P<0.05)；觀察組的改善幅度高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)變化的比較(±s)

二、免疫功能指標(biāo)的比較

治療前兩組患者的IgA、IgG和IgM水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12個(gè)月后，兩組患者三項(xiàng)指標(biāo)水平均較前顯著下降(P<0.05)，且觀察組的下降幅度高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)變化的比較(±s)

三、肝功能指標(biāo)的比較

治療前兩組患者的ALP、γ-GT、TBil和TBA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12個(gè)月后，兩組患者上述三項(xiàng)指標(biāo)的水平均較前顯著下降(P<0.05)，且觀察組的下降幅度高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較(±s)

四、肝硬化指標(biāo)的比較

治療前兩組患者的LSM、APRI和FIB-4評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12個(gè)月后，兩組患者各指標(biāo)的水平均較前略升高(P>0.05)，且觀察組的升高幅度略低于對(duì)照組(P>0.05)。見表4。

表4 兩組肝硬化指標(biāo)變化的比較(±s)

五、安全性指標(biāo)比較

兩組患者在治療期間出現(xiàn)頭暈乏力、消化道不適、腹瀉、皮膚瘙癢、局限性皮膚色素沉著等輕微不良反應(yīng)，經(jīng)處理后緩解。其中，觀察組與對(duì)照組不良事件發(fā)生者分別為4例(11.76%)和3例(8.82%)，兩組不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.296，P=0.354)。無(wú)藥物過敏、高血糖和肝腎功能損害等嚴(yán)重反應(yīng)。

討 論

有研究報(bào)道[6]，PBC的自身免疫紊亂介導(dǎo)機(jī)體的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，體內(nèi)的氧化和抗氧化作用失衡，機(jī)體呈現(xiàn)過氧化狀態(tài)，活性氧等氧化產(chǎn)物分泌水平明顯升高，損害肝細(xì)胞和肝內(nèi)小膽管，加快肝細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致肝功能異常。因此，機(jī)體過氧化應(yīng)激是PBC的重要發(fā)病因素之一，也是臨床治療PBC的主要研究方向。有研究報(bào)道，UDCA能通過親水性的細(xì)胞毒作用，減少體內(nèi)活性氧自由基的形成，改善機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)，抑制膽酸激活庫(kù)普弗細(xì)胞，減輕肝細(xì)胞的氧化損傷[7]；潑尼松龍具有強(qiáng)大抗炎和抗過敏作用，能阻止細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，穩(wěn)定溶酶體膜功能，保護(hù)和減輕肝細(xì)胞損傷[8]。本研究結(jié)果顯示，治療12個(gè)月后兩組的SOD和GSH-Px水平較治療前升高，MDA水平下降，而且觀察組的改善幅度高于對(duì)照組(P<0.05)，顯著改善機(jī)體的過氧化應(yīng)激狀態(tài)。韓瑞[9]對(duì)PBC患者采用UDCA聯(lián)合布地奈德治療48周后，發(fā)現(xiàn)SOD水平顯著升高，MDA水平下降,改善幅度高于單用UDCA治療的對(duì)照組，改善了機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)和臨床癥狀，與本研究結(jié)果相一致。

本研究顯示，治療12個(gè)月后，兩組患者的IgA、IgG和IgM水平均較前顯著下降，觀察組的下降幅度高于對(duì)照組(P<0.05)，有效調(diào)節(jié)了機(jī)體的免疫功能。目前臨床上對(duì)ALD的發(fā)病機(jī)制尚未研究透徹，各種嗜肝病毒感染、長(zhǎng)期物理或化學(xué)因素可引起免疫功能紊亂，表現(xiàn)為以IgG為代表的T淋巴細(xì)胞水平顯著升高，攻擊肝膽系統(tǒng)發(fā)生界面性炎癥反應(yīng)[10]。UDCA能激活糖皮質(zhì)激素受體，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，抑制活化T細(xì)胞水平，減輕肝細(xì)胞HLA I類抗原的異常表達(dá)，抑制肝細(xì)胞凋亡；潑尼松龍可降低免疫球蛋白與相關(guān)受體的結(jié)合能力，抑制免疫復(fù)合物通過基底膜，減輕肝細(xì)胞和膽管損傷[11-12]。姚路靜等[13]報(bào)道，與單用UDCA組相比，對(duì)PBC合并AIH患者采用UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素輔助治療可顯著降低IgG和IgM水平， IgG應(yīng)答率升高，免疫學(xué)指標(biāo)改善，與本研究結(jié)果一致。

PBC合并AIH患者在自身免疫作用下，破壞肝細(xì)胞膜和線粒體功能，導(dǎo)致肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞損傷和肝內(nèi)小膽管的持續(xù)破壞，出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃染，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素代謝指標(biāo)水平持續(xù)明顯升高等膽汁淤積的表現(xiàn)，可逐漸發(fā)展為肝纖維化和肝硬化[14]。UDCA通過抑制肝細(xì)胞中MHC I類分子的異常表達(dá)和氮氧化物酶的活性，抑制機(jī)體的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，減輕膽酸誘發(fā)的肝細(xì)胞溶解，通過膜穩(wěn)定作用阻止免疫復(fù)合物對(duì)肝細(xì)胞和小膽管的持續(xù)性損傷；潑尼松龍具有強(qiáng)大抑制炎癥作用，通過多途徑減輕自身免疫對(duì)肝組織的持續(xù)性炎癥損傷，促使肝功能的改善和恢復(fù)[15-16]。楊寧等[17]對(duì)伴有AIH特征的PBC患者采用UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療1年后，發(fā)現(xiàn)肝功能指標(biāo)和IgM水平明顯下降，ALP、ALT和IgG等生化和免疫學(xué)指標(biāo)應(yīng)答率明顯提高，對(duì)于UDCA單藥治療應(yīng)答不佳的患者療效較好。夏志勇等[18]對(duì)早期PBC患者采用UDCA聯(lián)合潑尼松治療，發(fā)現(xiàn)肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)和IgM水平較單用UDCA的對(duì)照組顯著下降，臨床總有效率顯著提高，有效改善了患者臨床癥狀和體征，提高了治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療12個(gè)月后觀察組的ALP、γ-GT、TBil和TBA等肝功能指標(biāo)水平均較治療前和對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，顯著促進(jìn)了肝功能的恢復(fù)。此外，觀察組患者LSM、APRI和FIB-4評(píng)分均低于對(duì)照組(P>0.05)，延緩了肝纖維化和肝硬化的進(jìn)展速度，改善了疾病預(yù)后。

UDCA是獲得FDA批準(zhǔn)的目前臨床上唯一應(yīng)用于PBC治療的一線藥物，經(jīng)過大量的臨床研究和實(shí)踐，療效確切、安全可靠[9]。本研究規(guī)范化使用潑尼松龍，逐漸減量并小劑量維持給藥，既避免了大劑量使用導(dǎo)致的醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征和精神癥狀，又避免了突然停藥造成的依賴綜合征。在安全性方面，UDCA單藥治療及與潑尼松龍聯(lián)合治療患者出現(xiàn)腹瀉、胃腸道不適、頭暈乏力、局限性皮膚色素沉著等輕微不良反應(yīng)，組間藥物不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示UDCA聯(lián)合小劑量潑尼松龍治療PBC合并AIH患者安全可靠，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。金立慧[10]對(duì)患者采用UDCA聯(lián)合潑尼松龍治療，僅出現(xiàn)數(shù)例腹瀉、頭痛、背痛、皮膚瘙癢等輕微反應(yīng)，短暫停藥后癥狀消失，與UDCA單藥治療相比不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)顯著差異，與本研究結(jié)果相一致。

綜上所述，對(duì)PBC合并AIH患者采用UDCA聯(lián)合潑尼松龍規(guī)范化治療，能有效降低機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，提高生化指標(biāo)的應(yīng)答率，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，延緩肝纖維化進(jìn)展，改善疾病預(yù)后，用藥安全性較高。