生活方式干預(yù)防治非酒精性脂肪性肝病的現(xiàn)狀

錢怡婷 楊文卓

非酒精性脂肪性肝病(non—alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，是肥胖和代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]?；贜AFLD近年來患病率的加速上升，以及與其相關(guān)的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的升高，NAFLD已經(jīng)成為亟需全社會(huì)關(guān)注和參與的公眾健康問題。但遺憾的是，雖然目前研究表明維生素E可以保護(hù)肝臟細(xì)胞[2]，部分降糖藥物甚至可以通過抑制線粒體自噬而延緩NASH的發(fā)展[3]，但因NAFLD復(fù)雜的臨床表現(xiàn)、相互交織的信號(hào)通路以及難以獲取的肝組織病理學(xué)結(jié)果，目前國際上仍沒有獲批的用來治療NAFLD的多靶點(diǎn)作用藥物，改變不良生活方式仍是預(yù)防和治療NAFLD及其并發(fā)癥的最重要的基石[1]。本文系統(tǒng)地綜述了近年來防治NAFLD所采取的生活方式干預(yù)方法，以期為臨床醫(yī)師指導(dǎo)NAFLD患者飲食和運(yùn)動(dòng)提供參考。

一、飲食干預(yù)

飲食干預(yù)的總體原則是控制膳食熱量攝入和改變膳食結(jié)構(gòu)。過量的卡路里攝入和不合理的膳食結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致甘油三酯和膽固醇在肝細(xì)胞的脂滴中過度積累，從而影響肝臟代謝的能力，誘發(fā)肝臟脂肪變性以及炎癥。因此，飲食干預(yù)對(duì)于改善NAFLD來說顯得尤為重要。

(一)低熱量飲食(Hypocaloric Diet) 脂質(zhì)自噬是指溶酶體對(duì)細(xì)胞內(nèi)脂滴的選擇性降解，它能夠抑制肝臟細(xì)胞中的脂滴過度積累，而有研究表明在NAFLD患者中，脂質(zhì)自噬明顯失調(diào)[4]。mTOR是一種自噬負(fù)調(diào)節(jié)因子，在嚙齒類動(dòng)物的試驗(yàn)中[5]，高脂飲食導(dǎo)致Akt顯著激活，并進(jìn)一步增加mTOR磷酸化，明顯減弱了脂質(zhì)自噬，這一過程可以通過低熱量飲食的干預(yù)方式逆轉(zhuǎn)。美國肝病研究協(xié)會(huì)指出，每天減少500～1000大卡的膳食攝入可以改善胰島素抵抗和肝臟脂肪變性[6]。同樣的，在Kani等[7]的研究中，低卡路里飲食可以明顯改善NAFLD患者的血糖、血壓和C反應(yīng)蛋白；另一項(xiàng)研究也表明，限制卡路里的飲食可以改善受試者的體質(zhì)指數(shù)、ALT以及血脂等[8]。極低卡路里飲食通常定義為每日攝入量低于800卡路里[9]，研究者對(duì)重度肥胖，且即將進(jìn)行減重手術(shù)的NAFLD患者采取極低卡路里飲食干預(yù)。2周后，患者不僅在肝臟病理組織學(xué)的表現(xiàn)有所改善，且肥胖相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)生物標(biāo)志物也有所下降；在該項(xiàng)試驗(yàn)中，即使宏量營養(yǎng)素構(gòu)成比不改變，卡路里限制都會(huì)導(dǎo)致能量負(fù)平衡，從而減輕體質(zhì)量，減少肝臟脂肪含量。因此我們建議將短期的極低卡路里飲食推薦給體質(zhì)指數(shù)大于40 kg/m2或需要進(jìn)行減重手術(shù)的患者，對(duì)于其他NAFLD患者，我們推薦每天減少500～1000卡路里的膳食攝入，以期患者能在減輕體質(zhì)量和減少肝臟脂肪含量上受益。

(二)低碳水飲食(Carbohydrate-restricted Diet) 低碳水飲食，即碳水化合物占比小于每日總能量攝入的26%，或每日攝入碳水化合物小于130克。相應(yīng)的，蛋白質(zhì)和脂肪占比就會(huì)增高。低碳水高脂飲食(Low-carbohydrate High-Fat Diet)鼓勵(lì)使用者們大量食用綠葉蔬菜，提倡動(dòng)物蛋白、乳制品，橄欖油，椰子油，堅(jiān)果等的攝入。心血管事件是NAFLD的主要死因，LCHF飲食不僅可以逆轉(zhuǎn)NAFLD，還可以通過改變影響心血管事件的相關(guān)指標(biāo)(如血清總膽固醇及高密度脂蛋白)來改善NAFLD患者的預(yù)后[10]。同時(shí)，因其限制了碳水化合物的食用，LCHF飲食還能夠改善胰島素抵抗，顯著降低糖尿病藥物的需求[11]。因此，當(dāng)肥胖的NAFLD患者伴有胰島素抵抗，并有致心血管風(fēng)險(xiǎn)的血脂異常時(shí)，我們更推薦LCHF飲食。

另一方面，當(dāng)NAFLD患者進(jìn)行為期2周的低碳水高蛋白飲食(Low-Carbohydrate High-Protein Diet)后，研究者們發(fā)現(xiàn)NAFLD患者腸道菌群發(fā)生了改變——能夠生產(chǎn)葉酸的腸道菌群變多，因而血清葉酸含量也相應(yīng)增高，經(jīng)磁共振波譜分析及肝組織活檢，肝臟脂肪變均有所好轉(zhuǎn)[12]。低葉酸水平是中國人群患NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]，這可能與其所致的促炎癥因子增加，進(jìn)而引發(fā)肝臟脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)。因此，低碳水高蛋白飲食可能通過改變腸道菌群，提高血清葉酸含量，減少體內(nèi)炎癥因子來改善肝臟脂肪變。對(duì)于腎功能正常，且可以接受減少精制米面等谷物攝入的中國人來說，LCHP飲食可以作為一項(xiàng)較為理想的推薦飲食方式，且具有飽腹感強(qiáng)，容易堅(jiān)持的優(yōu)點(diǎn)。

(三)地中海飲食(Mediterranean Diet) 地中海飲食的特點(diǎn)是富含ω-3多不飽和脂肪酸和橄欖油中的單不飽和脂肪酸，同時(shí)還包含大量水果、蔬菜、全谷類、豆類、堅(jiān)果以及適度的酒精的攝入。它曾被證實(shí)可以明顯改善肝臟脂肪變性、增加胰島素敏感性[14]，而在2017年，研究者們還發(fā)現(xiàn)地中海飲食可以改善人體測(cè)量學(xué)參數(shù)、脂質(zhì)分布并減少肝脂肪蓄積和肝臟硬度[15]。地中海飲食中富含大量抗氧化劑和多酚，這不僅有助于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[16]，還能夠保護(hù)肝臟細(xì)胞抗炎抗氧化，延緩NAFLD病情進(jìn)展。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期補(bǔ)充ω-3多不飽和脂肪酸可以改善NAFLD患者的肝臟脂肪變性[17]，這可能與其減少了促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)。因此，地中海飲食對(duì)于NAFLD的改善歸功于其飲食方案中抗炎抗氧化食物的共同作用，并且該方案還有助于其他慢性病的治療，如心血管疾病、高血壓、2型糖尿病、肥胖等[18]。因此，地中海飲食適用范圍廣，獲益性高，更適合NAFLD合并有其他代謝綜合征的患者。

(四)益生菌、益生元、合生元和腸道菌群移植 將高脂飲食后出現(xiàn)糖代謝異常、全身炎癥水平較高的小鼠腸道菌群移植到正常小鼠中，正常小鼠出現(xiàn)了相似的空腹血糖升高以及肝臟脂肪變[19]；在另一項(xiàng)研究中，小鼠接種NASH患者的腸道菌群，在高脂飲食飼養(yǎng)后，其肝臟發(fā)生了明顯的炎癥和脂肪變[20]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)提示了腸道菌群與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[21]；更有研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD進(jìn)展的不同階段都對(duì)應(yīng)具有不同特征的腸道菌群[22]，這些研究將NAFLD與腸道菌群聯(lián)系得更為緊密。腸道菌群對(duì)NAFLD的促進(jìn)作用歸功于腸道菌群的代謝產(chǎn)物，例如膽汁酸、短鏈脂肪酸、氨基酸、膽堿和乙醇[23]。多項(xiàng)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，益生菌與合生元的補(bǔ)給可以減輕肝臟脂肪變[24-26]，對(duì)ALT和AST也有改善作用。近期，有研究證明FMT確實(shí)可以降低NAFLD患者的腸道通透性[27]，其他許多相關(guān)的臨床試驗(yàn)都在開展當(dāng)中。綜上，我們建議NAFLD患者在控制熱量攝入，調(diào)整宏量營養(yǎng)素構(gòu)成比的同時(shí)，適當(dāng)補(bǔ)充益生菌和合生元，改善腸道菌群。

二、運(yùn)動(dòng)干預(yù)

由活性氧和炎癥誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能是導(dǎo)致NAFLD患者肝臟細(xì)胞損傷的原因，運(yùn)動(dòng)鍛煉可以通過上調(diào)抗氧化酶和抗炎介質(zhì)來治療NAFLD。有學(xué)者認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)獨(dú)立于減重而對(duì)NAFLD有改善作用。

(一)運(yùn)動(dòng)處方的制定 運(yùn)動(dòng)療法的核心是運(yùn)動(dòng)處方的制定。運(yùn)動(dòng)處方，是專業(yè)人員在借助醫(yī)學(xué)檢查和運(yùn)動(dòng)能力測(cè)試等手段的幫助下，根據(jù)所要達(dá)到的目的和參與者的情況，開具的以運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)頻率和注意事項(xiàng)等為內(nèi)容的文書。開具運(yùn)動(dòng)處方最重要的原則是將運(yùn)動(dòng)保持在有效界限和安全界限之間。為了保證患者運(yùn)動(dòng)時(shí)的安全性，應(yīng)在運(yùn)動(dòng)干預(yù)前進(jìn)行健康體能評(píng)估，包括心肺耐力、身體成分、肌肉力量、柔韌性、平衡能力、反應(yīng)能力等。

(二)運(yùn)動(dòng)類型 目前為止，被證明對(duì)NAFLD改善有效的運(yùn)動(dòng)類型包含有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)，但抗阻運(yùn)動(dòng)的能量消耗顯著低于有氧運(yùn)動(dòng)，因此，對(duì)于心肺適應(yīng)性較差的NAFLD患者或不能耐受有氧運(yùn)動(dòng)的患者，抗阻力運(yùn)動(dòng)比有氧運(yùn)動(dòng)更可行。近期，有研究證明高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(HITT)也可減少肝臟脂肪含量[28]，并且它在降低糖尿病合并NAFLD患者的肝內(nèi)甘油三酯和內(nèi)臟脂質(zhì)方面與中等運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)沒有明顯區(qū)別[29]。因此，不同運(yùn)動(dòng)類型均可降低肝臟脂肪含量，患者可以根據(jù)自身情況選擇運(yùn)動(dòng)方式。對(duì)于心肺耐力減低的中老年人來說，可以選擇中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)或抗阻運(yùn)動(dòng)，而對(duì)于學(xué)習(xí)工作繁忙的青年人來說，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練因其能節(jié)約時(shí)間的特點(diǎn)，接受度或許更高。

(三)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可用不同的指標(biāo)來表示，例如代謝當(dāng)量、心率及自覺勞累分級(jí)。代謝當(dāng)量(MET)指活動(dòng)時(shí)的能量消耗與安靜時(shí)的能量消耗之比。MET在數(shù)值上，把每公斤體質(zhì)量從事1 min活動(dòng)消耗3.5 mL氧的活動(dòng)強(qiáng)度定義為1MET，約等于每公斤體質(zhì)量，每小時(shí)消耗1 kcal的能量。根據(jù)MET值對(duì)身體活動(dòng)的強(qiáng)度進(jìn)行分類，中等強(qiáng)度身體活動(dòng)的代謝當(dāng)量范圍為3～6 METs。高強(qiáng)度身體活動(dòng)的代謝當(dāng)量值定義為不少于6 METs。心率指單位時(shí)間心跳頻率。在一定范圍內(nèi)，心率與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度呈正比。最大心率為：220-年齡，目前推薦以最大心率的60%和85%作為運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的有效界值和安全界值。自覺勞累分級(jí)是指本人在身體活動(dòng)過程中感覺到勞累的程度?？煞譃楹茌p松、輕松、稍費(fèi)力、費(fèi)力、很費(fèi)力。關(guān)于不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)NAFLD患者的影響，有研究證明，在相同運(yùn)動(dòng)時(shí)間和頻率干預(yù)下，劇烈運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)心率為最大心率的65%～80%)與適度運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)心率為最大心率的45%～55%)對(duì)降低肝內(nèi)甘油三酯含量同樣有效[30]。

(四)運(yùn)動(dòng)時(shí)間和頻率 世界衛(wèi)生組織在2010年制定了《關(guān)于身體活動(dòng)有益健康的全球建議》，建議18～64周歲成年人每周至少進(jìn)行150 min中等強(qiáng)度有氧身體活動(dòng)，或每周75 min高強(qiáng)度有氧身體活動(dòng)，或中等和高等強(qiáng)度兩種活動(dòng)相當(dāng)量的組合。對(duì)比多項(xiàng)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[31]，有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)的中位有效方案在運(yùn)動(dòng)頻率和時(shí)間方面沒有明顯差異，均為每次40～45 min，每周3次，持續(xù)12周，運(yùn)動(dòng)時(shí)的代謝當(dāng)量分別為4.8 METs和3.5 METs，均屬于中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)方案。因此，我們建議運(yùn)動(dòng)改善脂肪肝的患者，至少堅(jiān)持12周的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，之后復(fù)查肝臟脂肪病變的程度更為有意義。

三、BMI、體質(zhì)量與NAFLD的關(guān)系

在多數(shù)飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)NAFLD患者的試驗(yàn)中，肥胖患者的BMI及體質(zhì)量的減少均有意義[32-34]，但在另一部分運(yùn)動(dòng)干預(yù)試驗(yàn)中，NAFLD患者的BMI及體質(zhì)量并無明顯改變。在一項(xiàng)短期研究中，研究者們督促平時(shí)缺乏運(yùn)動(dòng)的NAFLD患者進(jìn)行為期7 d的有氧運(yùn)動(dòng)，每日運(yùn)動(dòng)時(shí)保證心率為最大心率的80%～85%，時(shí)長(zhǎng)為60 min；研究表明，短期運(yùn)動(dòng)可降低NAFLD患者肝細(xì)胞凋亡標(biāo)志物CK18，但卻沒有減少患者的體質(zhì)量和BMI[35]；且Haus 等[36]對(duì)患者進(jìn)行類似的短期干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，短期運(yùn)動(dòng)可降低NAFLD患者的肝臟脂肪含量，但無減重效果。綜上，雖然很多生活方式干預(yù)既能減輕患者體質(zhì)量，也能降低患者的肝臟脂肪含量，但我們?nèi)栽谠S多有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可以獨(dú)立于體質(zhì)量和BMI而降低肝臟脂肪含量，這提示了運(yùn)動(dòng)在治療NAFLD中獨(dú)有的機(jī)制，并且這與體質(zhì)量及BMI的減少無關(guān)；同時(shí)這也啟發(fā)了臨床醫(yī)師在對(duì)患者進(jìn)行生活方式干預(yù)時(shí)，不要僅把觀察的重點(diǎn)放在體質(zhì)量上，應(yīng)該提醒患者適時(shí)復(fù)查肝臟脂肪變性的程度。

四、總結(jié)與展望

NAFLD是代謝綜合征在肝臟方面的臨床表現(xiàn)，其治療方式具有多元化及多靶點(diǎn)的特征，目前很難有藥物或手術(shù)能全面覆蓋其發(fā)病機(jī)制，飲食和運(yùn)動(dòng)療法仍是治療該疾病的基石。多學(xué)科聯(lián)合、個(gè)性化治療方案對(duì)于NAFLD的治療來說至關(guān)重要，目前大量的臨床研究仍不斷致力于制定更為個(gè)性的治療方案。本文綜述了低熱量飲食、低碳水飲食、地中海飲食及合生元改善該疾病的可能機(jī)制和適宜人群，同時(shí)根據(jù)運(yùn)動(dòng)處方的強(qiáng)度、類型、時(shí)間和頻率分別給出了闡述和建議，以期針對(duì)不同類型的患病人群提供生活方式指導(dǎo)。