全反式維甲酸聯(lián)合亞砷酸致急性早幼粒細(xì)胞白血病患者肝功能損害臨床觀察

王艷秋 薛娟 陳夢(mèng)露

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)發(fā)病急驟，曾是預(yù)后結(jié)局最差的急性白血病類型[1-3]。在全反式維甲酸(ATRA)加入APL治療后療效改善顯著。Leu等[4]報(bào)道，單獨(dú)應(yīng)用亞砷酸(ATO)可以有效誘導(dǎo)復(fù)發(fā)難治APL完全緩解(CR)，2年生存率可達(dá)50%至81%。Ghavamzadeh等[5]同樣證實(shí)，ATO單藥誘導(dǎo)治療初發(fā)APL效果顯著。ATRA、ATO對(duì)APL凋亡、分化及融合基因蛋白降解具有協(xié)同作用。Iland等[6-7]研究表明，ATRA聯(lián)合ATO鞏固治療APL，3年總體生存率及無病生存率分別為93.2%和88.1%。既往研究表明，ATO可能會(huì)引起慢性肝臟毒性，對(duì)肝功能造成損傷[8]。本研究觀察ATRA聯(lián)合ATO對(duì)APL患者肝功能損害情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性收集2012年1月至2021年4月APL 92例(男50例、女42例)，年齡40(12, 77)歲；ATRA、ATO單獨(dú)誘導(dǎo)38例(單獨(dú)誘導(dǎo)組)，聯(lián)合誘導(dǎo)54例(聯(lián)合誘導(dǎo)組)。研究性質(zhì)為回顧性，無知情同意書簽署。

二、研究方法

收集患者資料。疑診APL病例行骨髓常規(guī)檢查、免疫分型及PML-RARα融合基因檢測(cè)。確診后APL藥物具體用法：ATRA以25 mg/m2劑量口服至血液學(xué)CR，ATO按10mg/d靜脈滴注21至28天，患者接受ATRA、ATO單獨(dú)或聯(lián)合誘導(dǎo)治療。治療期間根據(jù)血液學(xué)指標(biāo)輔以抗感染、充分水化、堿化等支持治療。治療后患者生存時(shí)間自獲得CR算起，直至復(fù)發(fā)或任何原因死亡。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，α=0.05。非正態(tài)分布計(jì)量資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)比較。生存分析采用log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床資料比較

比較資料可知，兩組患者達(dá)CR時(shí)間、肝功能損害及Ⅲ/Ⅳ度肝功能損害等差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1 臨床資料[%，M(P25, P75)]比較

二、鞏固、維持治療期肝功能損害

87例獲得血液學(xué)CR患者繼續(xù)完成鞏固治療(>2周期)，其中23例接受超1周期ATRA聯(lián)合ATO鞏固化療，3例(13.0%)發(fā)生肝功能損害。ATRA聯(lián)合ATO鞏固治療肝功能損害發(fā)生率顯著低于聯(lián)合誘導(dǎo)治療(P<0.05)。52例完成鞏固治療患者繼續(xù)接受ATRA、ATO序貫維持治療，其中12例(23.1%)發(fā)生肝功能損害，ATRA、ATO序貫維持治療肝功能損害發(fā)生率顯著低于聯(lián)合誘導(dǎo)治療(P<0.05)。

三、肝功能損害患者預(yù)后分析

隨訪截止2021年4月。誘導(dǎo)、鞏固及維持治療接受ATO化療70例，其中Ⅲ/Ⅳ度肝功能損害28例，Ⅲ/Ⅳ度肝功能損害和非Ⅲ/Ⅳ度肝功能損害患者OS率分別為92.8%(26/28)和95.2%(40/42)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；EFS率分別為85.7%(24/28)和90.5%(38/42)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

APL曾被視為惡性程度最高、預(yù)后結(jié)局最差的白血病類型。自ATRA成為誘導(dǎo)治療APL的一線方案以來，患者CR率顯著增加、預(yù)后明顯改善[9-11]。然而，約有5%至30%的APL患者對(duì)ATRA誘導(dǎo)方案存在耐藥和復(fù)發(fā)情況，促使ATO成為APL治療的重要藥物[12]。已有眾多研究報(bào)道ATO治療有關(guān)的肝功能損害，但機(jī)制尚未明確[13-14]。ATO通過與硫氧還原蛋白、谷胱甘肽高度親和，抑制含半胱甘酸殘基酶活性，造成細(xì)胞內(nèi)自由基清除能力下降甚至喪失，最終引起細(xì)胞功能紊亂，細(xì)胞信號(hào)通路擾亂，導(dǎo)致細(xì)胞壞死。人體肝臟不僅是砷甲基化代謝的重要場(chǎng)所，還是砷毒性的潛在攻擊器官。含砷藥物或毒物通過氧化甲基化途徑引發(fā)肝臟損害。另外，Mathews等[15]研究表明，機(jī)體基因多態(tài)性與肝功能損害的發(fā)生顯著相關(guān)。本研究比較聯(lián)合和單獨(dú)誘導(dǎo)組對(duì)初診APL患者的肝功能影響，發(fā)現(xiàn)兩組肝功能指標(biāo)無明顯差異，而前者肝功能損害例數(shù)顯著高于后者，且損害嚴(yán)重程度更高。既往研究表明，含ATO的誘導(dǎo)方案可導(dǎo)致APL患者肝臟酶學(xué)一過性升高。此外，本次研究比較含ATO鞏固和維持方案的APL患者肝功能損害情況，發(fā)現(xiàn)ATO鞏固、維持治療方案導(dǎo)致的肝功能損害比例顯著低于誘導(dǎo)方案。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者CR率無明顯區(qū)別，聯(lián)合誘導(dǎo)組達(dá)CR所需時(shí)間顯著低于單獨(dú)誘導(dǎo)組，表明聯(lián)合方案誘導(dǎo)效果顯著。為進(jìn)一步闡明肝功能損害APL患者預(yù)后結(jié)局情況，比較發(fā)現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度肝功能損害、非Ⅲ/Ⅳ度肝功能損害患者生存結(jié)局無顯著性差異。

綜上所述，ATRA與ATO聯(lián)合誘導(dǎo)方案可有效縮短APL患者達(dá)CR所需時(shí)間，同時(shí)也導(dǎo)致了肝功能損害，不過多數(shù)患者為一過性肝損害，含有ATO的鞏固、維持治療方案較含ATO的聯(lián)合誘導(dǎo)方案所致肝損害比例顯著下降。此外，ATO造成的肝損害并不影響患者預(yù)后。