肥胖對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭和失代償性肝硬化患者疾病嚴(yán)重程度和短期預(yù)后的影響

莫瑞東 章正蘭 殷榮坤 周艷梅 王月 尹朋博 張辰溪 付豪爽 錢聰 項(xiàng)曉剛 謝青

近年來，肥胖及胰島素抵抗、糖尿病、高血壓和血脂異常發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年上升[1]。有相當(dāng)一部分失代償性肝硬化及慢加急性肝衰竭(ACLF)患者合并有肥胖等其他代謝綜合征。ACLF是在慢性肝病基礎(chǔ)上由急性打擊事件引起的急性肝功能衰竭，有較高的短期死亡率[2]。在肝硬化患者中，當(dāng)合并有腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、明顯黃疸提示進(jìn)入失代償階段[3]。在Berzigotti等[4]的研究中，肥胖是代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期肝硬化一個(gè)重要預(yù)測因子。同時(shí)，有研究表明肥胖與終末期肝病患者感染發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[5]。在韓國的一項(xiàng)研究中，代謝危險(xiǎn)因素與HCC/非HCC腫瘤發(fā)生和慢性HBV感染患者的全因死亡率明顯相關(guān)[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，代謝危險(xiǎn)因素可增加酒精相關(guān)ACLF患者的嚴(yán)重程度和短期死亡率[7]。本研究旨在探討肥胖對HBV相關(guān)ACLF和失代償性肝硬化患者的嚴(yán)重程度和短期死亡率的影響。

資料與方法

一、研究對象

收集2015年7月至2020年7月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院收治的HBV相關(guān)ACLF或失代償性肝硬化患者。ACLF患者的診斷參考亞太肝病學(xué)會的共識建議[2]，在已知或未知的慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝損傷，表現(xiàn)為黃疸和/或凝血功能障礙，4周內(nèi)合并腹水和/或腦病?；€時(shí)患者影像學(xué)(B超或CT、MR)診斷為肝硬化，當(dāng)合并肝腎綜合征(HRS)、肝性腦病(HE)、胃食管靜脈曲張出血(GEVB)、腹水、細(xì)菌感染或黃疸(總膽紅素>5 mg/dL)或這些因素的任何組合均可診斷肝硬化失代償[3,8]。腹水的分級(超聲示：腹水深度 <3 cm 腹水1級；3-10 cm, 腹水2級；≥10 cm，腹水3級)參考肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥中國治療指南[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：非HBV誘導(dǎo)的慢性肝病、藥物性肝損傷、合并未治愈的惡性腫瘤、自身免疫性肝病或入院前6個(gè)月內(nèi)接受類固醇治療的患者將不納入本研究。共入組患者378例，包括HBV-ACLF患者93例，失代償性肝硬化患者285例。統(tǒng)計(jì)住院期間患者臨床轉(zhuǎn)歸，出院后通過電話隨訪患者90/180 d的預(yù)后。本研究方案符合赫爾辛基宣言，經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院人類倫理委員會批準(zhǔn)。本研究為回顧性，豁免了患者知情同意。

統(tǒng)計(jì)基線時(shí)體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血壓、糖尿病、高血壓史(HTN)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、基線時(shí)血清空腹血糖、血脂水平或服用降糖藥、降壓藥或降脂藥史。在亞太地區(qū)，超重或肥胖的BMI臨界值分別為23～24.9 kg/m2和≥ 25 kg/m2[10]。根據(jù)BMI高低，將肥胖患者分為兩個(gè)亞組，I組：25 ≤ BMI < 30和II組：BMI ≥ 30。

二、統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)分析使用GraphPad Prism v6.0和SPSS v26。連續(xù)變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位間距)表示。分類變量用頻率(百分比)表示。根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型變量之間的差異比較采用Student’st檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法log-rank檢驗(yàn)。采用cox回歸進(jìn)行多因素生存分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般情況及合并代謝危險(xiǎn)因素患者比例

本研究共納入93例ACLF患者和285例失代償性肝硬化患者。在整個(gè)研究隊(duì)列中，25 ≤ BMI < 30(I組)的有111例，BMI ≥ 30(II組)有35例，非肥胖患者232例。如表1所示，通過組間的臨床參數(shù)比較，三個(gè)亞組間白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肥胖I組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于非肥胖患者(非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II組， 4.5±2.9 vs 5.3±3.0 vs 5.2±2.5，F(xiàn)=3.14,P=0.04,見表1)。同時(shí)分析了代謝危險(xiǎn)因素的比例，發(fā)現(xiàn)II組肥胖患者脂肪肝的比例明顯高于非肥胖患者(14.3% vs 3.4%，χ2=7.53,P=0.023)。

表1 入組患者的基線資料

二、 肥胖與并發(fā)癥的發(fā)生率或肝臟疾病的嚴(yán)重程度的相關(guān)性

我們進(jìn)一步比較肥胖I和II組和非肥胖組ACLF和失代償性肝硬化患者的并發(fā)癥發(fā)生率。發(fā)現(xiàn)肥胖I和II組和非肥胖組之間感染發(fā)生率有明顯差異，與非肥胖組相比，I組肥胖組的感染率明顯高于非肥胖組(非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II組，30.6% vs 44.1% vs 40.0%，χ2=6.37，P=0.042)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)三組間肝性腦病 (Ⅲ～Ⅳ期)發(fā)生率有明顯差異，肥胖I和II組肝性腦病發(fā)生率均顯著高于非肥胖組(非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II組，1.7% vs 12.6% vs 20.0%，χ2=25.6，P< 0.001)。其他并發(fā)癥(腹水、肝腎綜合征或上消化道出血)的發(fā)生率在各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

I組、II組及非肥胖組三組的MELD評分有明顯差異，兩組肥胖組評分均高于對照組(非肥胖組)(非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II組，15.8±6.1 vs 17.1±6.8 vs 18.3±7.7，χ2=3.16，P=0.044)。II組肥胖患者的90或180 d死亡概率明顯高于無肥胖組(非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II 90 d死亡率，8.1% vs 14.4% vs 22.9%，χ2=7.93，P=0.019；非肥胖組vs肥胖I組vs肥胖II 180 d死亡率，10.3% vs 16.2% vs 25.7%；χ2=7.15，P=0.028, 見表1)。為進(jìn)一步探討腹水可能對BMI的影響，發(fā)現(xiàn)腹水分級分布在肥胖組與非肥胖組之間無明顯差異(χ2=4.88，P=0.18)，按腹水分級分層的各亞組間BMI也無明顯差異(F=0.68，P=0.57, 見表2)。

表2 肥胖組和非肥胖組腹水的分布情況比較

三、根據(jù)90 d預(yù)后分組進(jìn)一步分析兩組患者臨床資料和代謝因素情況

如表3所示，與存活組相比，非存活組白細(xì)胞計(jì)數(shù)(7.3×109/L vs 4.5×109/L,t=6.20,P<0.0001)、TBil (388.3 μmol/L vs 49.7 μmol/L, U= 2035,P< 0.0001)和INR (2.1 vs 1.4,t=12.83,P<0.0001)、ALT (105.0 IU/L vs 139.0 IU/L,U=5078,P=0.0015)和AST (139.0 IU/L vs 68.0 IU/L,U=4082,P<0.0001)以及MELD評分(t=12.51,P< 0.0001)均顯著升高，而血清鈉濃度較低(t=5.93,P< 0.0001)。通過比較兩組間并發(fā)癥的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)非存活組HRS (χ2= 69.69,P<0.0001)、HE (Ⅲ-Ⅳ) (χ2=24.087,P<0.0001)和感染(χ2=21.70,P<0.0001)等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于存活組(表3)。同時(shí)進(jìn)一步比較不同預(yù)后分組患者中合并不同代謝危險(xiǎn)因素的比例，發(fā)現(xiàn)非存活組肥胖比例較高(χ2=6.05,P=0.014)，而其他代謝因素分布未見明顯差異。

表3 不同預(yù)后分組的患者臨床信息及代謝危險(xiǎn)因素比較

三、肥胖與ACLF和失代償性肝硬化患者預(yù)后的相關(guān)性

納入肥胖、血脂異常、年齡、性別、HBV DNA、MELD評分等多因素進(jìn)行生存分析，上述這些因素已被證實(shí)與ACLF或失代償性肝硬化患者的預(yù)后相關(guān)。MELD評分> 18與90 d死亡率率顯著相關(guān)(HR 17.45, 95%CI 7.24～42.08,P< 0.001)， MELD評分> 18、肥胖和年齡與180 d死亡率率顯著相關(guān)(HR10.99, 95%CI5.75～21.03,P<0.001;HR1.99, 95%CI1.12～3.52,P=0.019;HR1.92, 95%CI1.08～3.40,P= 0.026，見表4)。Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，在單獨(dú)或合并兩種代謝危險(xiǎn)因素(肥胖、糖尿病和糖耐量異常、高血壓或血脂異常)的亞組中，肥胖組的90和180 d生存率均低于無代謝危險(xiǎn)因素組 (χ2=3.82,P=0.051；χ2= 3.41,P= 0.065)。將研究隊(duì)列依據(jù)肥胖因素分兩組，隨訪發(fā)現(xiàn)肥胖組90和180 d的生存概率明顯低于非肥胖組(χ2=6.17,P=0.013;χ2=5.16,P=0.023)。見圖1。

表4 Cox回歸多因素分析90及180 d死亡率的危險(xiǎn)因素

Obesity：肥胖；T2DM：糖尿病；HTN：高血壓；Dyslipidemia：血脂異常(高脂血癥)；risk factors：代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素

為進(jìn)一步探討肥胖程度對短期預(yù)后的影響，我們將患者進(jìn)行亞組分析，分為無肥胖組、肥胖I組(25 ≤ BMI < 30)和肥胖II組(BMI ≥ 30)。如圖2所示，三組之間90和180 d的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=7.92,P=0.019;χ2=6.91,P=0.032)， 肥胖II組的生存率最低(圖2 A, B)。

圖2 根據(jù)肥胖程度進(jìn)行分層分析，比較非肥胖組、肥胖I組合肥胖II組生存率。

討 論

本研究表明，肥胖是影響HBV-ACLF患者和失代償性肝硬化患者病情嚴(yán)重程度和短期預(yù)后的一個(gè)較顯著危險(xiǎn)因素。本研究肥胖是根據(jù)BMI來定義的，這可能會受到患者腹水的影響。通過比較肥胖患者與非肥胖患者腹水分級分布比例，兩者無顯著差異，不同腹水分級患者BMI具有可比性。基于此我們認(rèn)為腹水對BMI的影響不大。最近，Duseja等[7]發(fā)現(xiàn)超重/肥胖增加了酒精相關(guān)ACLF的短期死亡率，血脂異常增加了酒精性相關(guān)ACLF的嚴(yán)重程度。在我們的研究中，未發(fā)現(xiàn)血脂異常(高脂血癥)對HBV相關(guān)ACLF患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后有不利影響。推測本研究納入的ACLF血脂異?；颊呃龜?shù)偏少，可能對統(tǒng)計(jì)效力有一定的影響。一項(xiàng)研究表明，HDL和載脂蛋白A1可作為預(yù)測慢性肝衰竭患者疾病進(jìn)展和生存的生物標(biāo)志物[11]。推測脂代謝產(chǎn)物可能對肝衰竭預(yù)后有較大的預(yù)測價(jià)值，本課題組后續(xù)將深入探討脂代謝相關(guān)的生物標(biāo)志物對HBV-ACLF的預(yù)后價(jià)值。

Lee等[6]發(fā)現(xiàn)，代謝危險(xiǎn)因素與慢性乙型肝炎患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率呈正相關(guān)。新近，侯金林團(tuán)隊(duì)研究也發(fā)現(xiàn)接受抗病毒治療的CHB患者中，合并中心性肥胖與HCC風(fēng)險(xiǎn)增加有明顯相關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是HBV相關(guān)肝硬化失代償和ACLF的短期預(yù)后的危險(xiǎn)因素，提示肥胖可能在慢性乙型肝炎病情進(jìn)展和臨床轉(zhuǎn)歸中均發(fā)揮不利影響。

Fischer等[13]研究表明，糖尿病增加了大范圍肝切除患者術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但不會增加患者的死亡率。但在本研究中，根據(jù)肥胖以外的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素分層的亞組之間，90或180 d的生存概率沒有顯著差異。推測這些代謝危險(xiǎn)因素可能對ACLF和失代償性肝硬化患者的長期結(jié)局 (1年及以上)有顯著影響，在后續(xù)研究中將進(jìn)一步探討代謝因素對患者長期預(yù)后的影響。同樣地，有較多研究支持肥胖患者發(fā)生肝硬化失代償或慢加性肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)較高，如Ren等的meta分析研究表明，代謝綜合征合并乙型肝炎發(fā)生肝癌、急性肝衰竭等肝臟相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[14]。肥胖對肝硬化患者進(jìn)展至臨床失代償階段的病程中可能發(fā)揮促進(jìn)作用[4]。本研究還發(fā)現(xiàn)，ACLF和失代償性肝硬化患者的肥胖與感染獨(dú)立相關(guān)，這與之前在終末期肝病患者的研究結(jié)果相一致[5]。肥胖與ACLF疾病進(jìn)展的具體機(jī)制尚不清楚，一項(xiàng)研究表明，脂肪細(xì)胞表達(dá)促炎細(xì)胞因子/趨化因子誘導(dǎo)炎癥[15]，炎癥細(xì)胞因子的改變可能對ACLF和失代償性肝硬化的疾病啟動和發(fā)展產(chǎn)生影響。同樣，有研究表明，嚴(yán)重/病態(tài)肥胖與ACLF獨(dú)立發(fā)展相關(guān)[16]。肝硬化中ACLF的發(fā)生與全身炎癥有關(guān)[17]。肥胖患者的炎癥細(xì)胞因子水平高于非肥胖患者，由于肥胖患者中炎癥細(xì)胞因子蓄積量更大，這更容易發(fā)生急性失代償和ACLF[18]。未來還需要前瞻性的多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，肥胖是HBV-ACLF和失代償性肝硬化患者死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素。盡管如此我們還是審慎地推斷在肝硬化階段通過節(jié)食減肥可以改善肥胖肝硬化患者的預(yù)后?？紤]節(jié)食減肥可能會影響熱量和蛋白質(zhì)的攝入，甚至增加此類患者營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，未來還需要前瞻性和隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步闡明體質(zhì)量管理對合并肥胖的乙型肝炎肝硬化或ACLF患者的預(yù)后。