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    藥物性肝損傷因果關(guān)系評估量表:RECAM將取代RUCAM?

    2022-08-02 13:13:46賴榮陶陳成偉陽文新于樂成
    肝臟 2022年7期
    關(guān)鍵詞:因果關(guān)系觀點專家

    賴榮陶 陳成偉 陽文新 于樂成

    藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是臨床上越來越多見、也越來越得到高度重視的一大類非感染性肝臟疾病。由于缺乏藥物特異性生物標(biāo)志物,DILI的診斷主要依靠臨床判斷和排查并盡可能除外其他的肝損傷相關(guān)病因。缺乏基于證據(jù)的、可靠的診斷工具一直是DILI臨床診治和研究過程中存在的突出問題之一。經(jīng)過校驗的結(jié)構(gòu)化量化因果關(guān)系評估量表(Causality Assessment Method,CAM)是評估藥物與肝損傷因果相關(guān)性的重要手段之一,這些量表包括Roussel Uclaf 因果關(guān)系評估量表(the Roussel Uclaf Causality Assessment Method,RUCAM)[1-3]、M&V(Maria and Victorino)量表[4]、Naranjo量表[5]、日本消化病周(Digestive Disease Week-Japan,DDW-J)評估量表[5]等。

    近30年來的研究顯示,這些量表中以RUCAM量表對DILI診斷的特異性相對較高,操作界面相對友好,臨床應(yīng)用也最多、最為持久[6]。RUCAM的評估參數(shù)包含了診斷DILI所需的主要關(guān)鍵要素,能夠?qū)λ幬锱c肝損傷的因果關(guān)系提供一種基本的邏輯框架。RUCAM量表起源于1989—1990年由Roussel Uclaf制藥公司組織、有法國官方藥物監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)參與、在法國巴黎舉行的系列國際專家共識會議。在這一過程中,國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(the Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)組織相關(guān)專家初步制訂了DILI的標(biāo)準(zhǔn)定義及因果關(guān)系評估標(biāo)準(zhǔn)[7-8],并在1993年由Danan和Bénichou等最終總結(jié)和正式命名為RUCAM量表[1],有時也稱為CIOMS量表。RUCAM量表在2015年由Danan和Teschke等進(jìn)行了首次修訂[2],主要是將診斷肝細(xì)胞損傷型DILI的ALT界值由>3倍正常值上限 (ULN)提升至>5 ULN,對需要排查的病因進(jìn)一步進(jìn)行了完善(特別是增加了對HEV感染的排查),對藥物再激發(fā)試驗的判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新,并對操作指南和操作界面進(jìn)行了改善[4,8-9]。然而,這并不代表RUCAM量表是完美無缺的[10]。由于RUCAM量表七大參數(shù)設(shè)置的科學(xué)性及對其閾值的界定帶有相當(dāng)程度的主觀性,而不同醫(yī)師對RUCAM量表的操作說明及相關(guān)參數(shù)內(nèi)涵的理解把握往往存在不同程度的異質(zhì)性,未采用公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)對RUCAM量表的診斷效能進(jìn)行校驗,加之臨床用藥越來越多的復(fù)雜性,使得RUCAM量表的評分結(jié)果在觀察者內(nèi)部和觀察者之間均存在相當(dāng)?shù)牟灰恢滦?,進(jìn)而使得許多臨床專家和藥物毒性研究專家對RUCAM的可靠性存疑[3,5,11]。這些特點妨礙了RUCAM在臨床和藥物研發(fā)過程中的進(jìn)一步推廣應(yīng)用。盡管在2015年發(fā)布了更新版的RUCAM量表,但臨床上仍多有希望對RUCAM量表進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整的呼聲。

    2022年初,Hayashi、Fontana、Bjornsson、Aithal、Andrade和Hoofnagle等DILI研究領(lǐng)域的國際知名專家聯(lián)合發(fā)布了有關(guān)RUCAM的改良電子化版本,并命名為“改良電子化因果關(guān)系評估量表(revised electronic causality assessment method,RECAM)”[11]。RECAM相對于RUCAM做了哪些修改?修改的依據(jù)是什么?修改后是否更為合理?有沒有需要進(jìn)一步修改的方面?我們在臨時上究竟該用RECAM還是RUCAM?這些都是臨床醫(yī)師和藥物毒理研究人員非常關(guān)注的問題[12]。本文在介紹RECAM的基礎(chǔ)上,對這些問題進(jìn)行必要的探討。

    一、RECAM概述

    RECAM賴以修訂的數(shù)據(jù)來自美國藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)(DILI network,DILIN)和西班牙DILI注冊研究,此外還有文獻(xiàn)資料及迭代計算機(jī)建模。RECAM對RUCAM的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新、明確和計算機(jī)化,去除了RUCAM量表中的第3項參數(shù)(危險因素),因認(rèn)為其對DILI的診斷缺乏附加價值;也去除了第4項參數(shù)(同時使用的藥物),因認(rèn)為該參數(shù)更適合對單個藥物進(jìn)行獨立評估。對第6項參數(shù)(藥物的既往肝毒性信息),則與LiverTox網(wǎng)站的可能分值掛鉤。對來自兩大注冊研究的50~100例由非草藥類單藥所致肝損傷病例進(jìn)行迭代測試,以優(yōu)化RECAM的性能。使用分類樹分析(classification tree analysis)來建立RECAM的診斷截取值,并在194例患者中(98例來自DILIN,96例來自西班牙注冊研究)比較RECAM和RUCAM與專家觀點(expert opinion)診斷分類的相關(guān)性[11]。

    在高度可能(Highly probable)、很可能(Probable)、有可能(Possible)、不可能(Unlikely)和可排除(Excluded)五級因果關(guān)系中,選擇至少為“很可能”(probable)的病例來比較RECAM和RUCAM的受試者操作曲線下面積(AUC),結(jié)果顯示均為0.89;但在診斷歸類與專家觀點的一致性方面,RECAM總體上優(yōu)于RUCAM(加權(quán)Kappa統(tǒng)計值分別為0.62和0.56,P=0.14);在檢測極端診斷類別因果關(guān)系的敏感性方面,RECAM較RUCAM也有更好的表現(xiàn),對“高度可能”(Highly probable)的診斷敏感性分別為73和54(P=0.02),對“不可能/排除”(Unlikely/ Excluded)的診斷敏感性分別為65和48(P=0.08)。

    二、RECAM量表

    RECAM量表評分區(qū)塊、分值及流程見表1[11]。

    表1 RECAM量表評分流程圖[11]

    續(xù)表1

    續(xù)表1

    三、RUCAM和RECAM的簡要比較

    RUCAM量表相對簡單,包括了診斷DILI所需的大部分關(guān)鍵要素,提供了基本的評估框架。因而在以往的眾多評估量表中脫穎而出,在臨床沿用了30多年,并在2015年更新了版本。但RUCAM的局限性也是明顯的。美國胃腸病學(xué)會(ACG)和藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)(DILIN)傾向于弱化 RUCAM 量表在DILI診斷中的作用,更看重所謂專家觀點的診斷價值,其理由在于:(1)RUCAM的操作說明不夠明確,帶有主觀性;(2)缺乏公認(rèn)的判斷金標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致有效性不明確,可信度系數(shù)僅為0.51;(3)分值標(biāo)準(zhǔn)的制定未必基于證據(jù);(4)非DILI臨床醫(yī)生應(yīng)用RUCAM有困難,每一項解釋都需專業(yè)性意見;(5)往往需要依賴專家觀點來評估一系列疑似 DILI的病例。但需注意,專家觀點的形成與RUCAM的基本邏輯其實也是大體一致的,且不同專家的認(rèn)識常常會存在差異,專家觀點的主觀性在某種程度上甚至超過了RUCAM,因而專家觀點對DILI因果關(guān)系的評估往往傾向于比RUCAM更為肯定[3]。

    RECAM量表保留了RUCAM量表的基本原則和邏輯,但對具體內(nèi)容和結(jié)構(gòu)做了大幅改進(jìn)[11-12]。主要體現(xiàn)在:(1)顯著提高了評估參數(shù)和評估過程的標(biāo)準(zhǔn)化、精細(xì)化、自動化和可重復(fù)性。(2)沒有在RECAM界面直接明確和完整體現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型、混合型和膽汁淤積型DILI的分類,因此在考慮使用RECAM之前,可參考使用RUCAM的前提條件,先對潛在的DILI臨床生化分型有一個初步的印象。在判斷潛伏期和去激發(fā)的時間特點時,也不再區(qū)分肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型,這對整體判斷的準(zhǔn)確性沒有影響。(3)將RUCAM的7大要素整合為RECAM的5大區(qū)塊。剔除了RUCAM量表中的第3項參數(shù)(危險因素),不再考慮頗有爭議的年齡、性別、妊娠、飲酒等所謂DILI相關(guān)風(fēng)險因素。剔除了第4項參數(shù)(同時使用的藥物),注重對可疑藥物本身肝毒性的獨立評估。(4)對第6項參數(shù)(藥物的既往肝毒性信息),依據(jù)LiverTox網(wǎng)站對藥物肝毒性的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分。(5)重視對常見肝損傷病因更詳細(xì)的評估,包括病毒性肝炎、膽道疾病、缺血性肝損傷、自身免疫性肝炎、酒精相關(guān)性肝病、重癥感染等。雖然對遺傳代謝性肝病等相對罕見的肝病病因未做具體要求,但需注意這不代表臨床上不需要對此類疾病加以排除。(6)對再激發(fā)信息、肝活檢信息、其他病毒感染(CMV/EBV/HSV)信息、DRESS信息等不作為主要評分依據(jù),但列為可選的附加區(qū)塊,符合臨床實際情況和需要。(7)將再激發(fā)信息分為回顧性和前瞻性,增加了臨床可操作性,特別是對前瞻性再激發(fā)試驗的規(guī)定,更接近于藥物臨床試驗中所采用的再激發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)。

    總體上,研究者認(rèn)為RECAM對RUCAM是一種基于證據(jù)的改良,通過與專家觀點進(jìn)行比較,RECAM與RUCAM對診斷DILI至少是一樣有效的,但RECAM在判斷極端因果關(guān)系方面優(yōu)于RUCAM。RECAM的客觀性較RUCAM得到了提升,對評估要素的解釋也更明確,這兩點使得RECAM在判斷DILI的因果關(guān)系方面較RUCAM更精準(zhǔn)、更標(biāo)準(zhǔn)、也更可靠,與專家觀點保持了更好的一致性。另一方面,RECAM在應(yīng)用于美國DILIN前瞻性研究和西班牙注冊研究以外的其他隊列時,可能需要進(jìn)一步改進(jìn)和驗證,同時也需要得到非肝病專業(yè)的進(jìn)一步臨床驗證[11-12]。此外,RECAM并非針對草藥和膳食補充劑(HDS)所致肝損傷的評估,也未在HDS-DILI病例中進(jìn)行過測試,其對HDS-DILI的適用性如何有待論證。

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