中醫(yī)藥防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究進展

張忠全，劉立文，張姝媗，高麗娟

天津市西青醫(yī)院中醫(yī)科，天津 300380

大腸癌包含結(jié)腸癌和直腸癌，屬于常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居前5位[1-2]。西方國家的大腸癌發(fā)病率極高，隨著中國居民飲食結(jié)構(gòu)的改變及高脂肪、高蛋白、低纖維素、低維生素等飲食習(xí)慣的影響，中國大腸癌的發(fā)病率日益升高[3-4]。大腸癌的早期癥狀并不顯著，容易被患者忽視，或在臨床中被誤診。然而大腸癌會在短時間內(nèi)迅速發(fā)展，多數(shù)患者確診時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)展至中晚期，失去了最佳的手術(shù)根治時機。從大腸癌的臨床治療中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)根治依然是大腸癌的主要治療方案。隨著檢驗技術(shù)與診斷技術(shù)的成熟，大腸癌的確診率、手術(shù)切除率以及綜合治愈率日益升高，但仍然有50%及以上的大腸癌患者術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中肝轉(zhuǎn)移率達到50%，肝轉(zhuǎn)移患者中60%～90%的患者會死亡[5]。研究指出，大腸癌患者術(shù)后3年生存率為27.9%，術(shù)后5年生存率為21.3%，晚期大腸癌患者的生存率極低[6]。另有研究表明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期結(jié)腸癌患者的術(shù)后5年生存率分別為93.2%、82.5%、59.5%、8.1%[7]。因此，大腸癌確診后需要積極進行手術(shù)治療，手術(shù)后還需繼續(xù)治療，預(yù)防大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，才能有效提高患者的生存率。本文綜述了大腸癌轉(zhuǎn)移的中醫(yī)認(rèn)識及中醫(yī)藥在防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用。

1 大腸癌轉(zhuǎn)移的中醫(yī)認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)中并無大腸癌這一病名，也無大腸癌轉(zhuǎn)移的說法，但是很多中醫(yī)病癥癥狀和病機的描述與大腸癌轉(zhuǎn)移的癥狀和表現(xiàn)相似[8-10]?！鹅`樞·百病始生篇》中明確闡述了腫瘤從局部向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過程?！笆枪侍撔爸腥艘病舳蝗ィ瑐魃嵊谖改c之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積?；蛑鴮O脈，或著絡(luò)脈，或著輸脈，或著于伏沖之脈，或著于膂筋，或著于胃腸之募原，上連于緩筋，邪氣淫佚，不可勝論?！边@一觀點在一定程度上可輔助現(xiàn)代中醫(yī)研究大腸癌轉(zhuǎn)移。古代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，起居不時、外邪侵入、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等多種因素均是大腸癌轉(zhuǎn)移的主要原因[11-12]。多數(shù)中醫(yī)名家認(rèn)為，大腸癌轉(zhuǎn)移并不是單一因素導(dǎo)致的結(jié)果，而是多個因素共同造成的結(jié)果[13-15]。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，虛、實是導(dǎo)致大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因，其中虛包括臟腑耗損、精氣血津液虛損，實則主要包括痰、瘀、毒等[16-17]。

1.1 正氣虧虛與大腸癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系

惡性腫瘤的形成、發(fā)展過程中始終存在轉(zhuǎn)移、耗散[18-19]?！夺t(yī)宗必讀》中明確指出：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤屬于毒邪，人體感受到這一毒邪存在后，正氣會主動進行攻伐，這一過程中會有大量正氣耗損，這就是中醫(yī)學(xué)說的“邪之所湊，其氣必虛”[20]。正氣虧虛導(dǎo)致人體氣機不暢，誘發(fā)氣機升降失調(diào)，導(dǎo)致癌毒在郁結(jié)中停留，還可反過來在人體中流竄，繼而在其他臟器中停留，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[21]。經(jīng)多年研究，有中醫(yī)學(xué)家梳理了大腸癌轉(zhuǎn)移與正氣虧虛的關(guān)系，創(chuàng)立了微調(diào)平衡法，在大腸癌的治療中應(yīng)用益氣健脾法可獲得較好的治療效果[22]。很多老中醫(yī)認(rèn)為，虛是大腸癌這一疾病的始終，因此治療時應(yīng)從健脾益氣著手，才能有效延緩大腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進程，達到預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的[23]。正氣虧虛是促使大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因，針對這一情況可采用益氣養(yǎng)陰類中藥治療，通過中醫(yī)藥調(diào)節(jié)人體的免疫功能，從多種途徑著手，有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移，提高宿主的免疫功能，降低血液黏稠度，調(diào)節(jié)腫瘤基因表達，抑制腫瘤新生血管生成，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.2 痰凝、氣滯血瘀與大腸癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痰是有形之邪，可充當(dāng)載體聯(lián)合其他病邪促進大腸癌形成[24]。大腸癌局部浸潤以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也是因為痰易行這一特征導(dǎo)致[25-26]。王文萍等[27]中醫(yī)名家于2002年提出了“痰毒流注”這一腫瘤轉(zhuǎn)移理論，認(rèn)為患者正氣虧虛、痰濕內(nèi)生、腫瘤邪毒互相結(jié)合，痰在人體流竄，流注至臟腑絡(luò)脈，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)受損、血液瘀滯，最終導(dǎo)致大腸癌轉(zhuǎn)移。因此，痰凝屬于大腸癌轉(zhuǎn)移的主要危險因素。有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)用化痰藥物治療大腸癌可對腫瘤細(xì)胞表面黏附分子的表達造成直接影響，繼而達到抑制腫瘤生長、預(yù)防腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的目的[28]。另有研究者基于中醫(yī)宏觀表征驗證了血瘀對腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)果表明，若大腸癌患者始終處于血液高凝狀態(tài)，這種濃黏聚凝狀態(tài)將貫穿于腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移的各個階段，繼而導(dǎo)致大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[29]。大腸癌患者的術(shù)前纖維蛋白原水平與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。惡性腫瘤轉(zhuǎn)移期間黏附分子可導(dǎo)致局部微循環(huán)始終處于高凝狀態(tài)，促使腫瘤新生血管生成，這一現(xiàn)象無疑符合瘀血致病的觀點。

2 中醫(yī)藥在防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

2.1 中醫(yī)藥應(yīng)用的臨床研究

大腸癌根治術(shù)后，單純應(yīng)用中醫(yī)藥防治的患者較少，多數(shù)進行中西醫(yī)結(jié)合治療[30]。大腸癌患者在術(shù)后常規(guī)化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用中醫(yī)藥治療可達到雙重用藥效果，有效預(yù)防大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長患者的生存時間，提高患者的生活質(zhì)量，減輕化療不良反應(yīng)，提高術(shù)后治療的有效性及安全性[31]。①單藥研究：有學(xué)者指出，大腸癌術(shù)后進行常規(guī)化療聯(lián)合華蟾素治療可有效延長患者的術(shù)后生存時間，預(yù)防大腸癌轉(zhuǎn)移[32]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，大株紅景天提取物的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性較好，可用于預(yù)防大腸癌轉(zhuǎn)移[33]。還有研究指出，龍葵具有一定的抗腫瘤功效，可有效預(yù)防大腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移[34]。②中成藥研究：大腸癌患者術(shù)后常規(guī)進行奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX4）方案化療的同時服用抗癌防移片，可有效降低大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高患者的術(shù)后3年生存率。臨床發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌術(shù)后常規(guī)化療的同時靜脈滴注薏苡仁油，可延長患者的無進展生存期。③中藥復(fù)方研究：Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后常規(guī)化療的同時口服中醫(yī)藥，可有效降低患者的術(shù)后1、2、3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間，其用藥效果顯著優(yōu)于單純化療。④中醫(yī)辨證研究：中醫(yī)學(xué)認(rèn)為大腸癌患者的術(shù)后預(yù)后與中醫(yī)證候具有緊密的相關(guān)性，因此對患者實施中醫(yī)辨證治療才能提高大腸癌的治療效果與轉(zhuǎn)移防治效果。有研究選取30例晚期大腸癌患者，將其分為對照組和治療組，兩組患者均實施常規(guī)化療，治療組患者在中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)上應(yīng)用扶正化瘀解毒散結(jié)湯藥，結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療可有效改善患者的臨床癥狀，緩解化療不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)人體的免疫功能，提高患者的生活質(zhì)量[35]。還有研究指出，基于中醫(yī)辨證結(jié)果為大腸癌根治術(shù)患者提供術(shù)后化療、香砂六君子湯加減治療，可降低患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長患者的生存時間[36]。

2.2 中醫(yī)藥的作用機制

①調(diào)節(jié)基因表達：大腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中涉及大量基因異常表達過程，這些過程十分復(fù)雜。對相關(guān)基因的表達進行調(diào)節(jié)可有效防治大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。有研究指出，基于辨證結(jié)果選取脾虛證大腸癌患者為研究對象，給予中藥健脾康復(fù)方可有效抑制Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、p53基因突變[37]。還有研究指出，建立大腸癌肝轉(zhuǎn)移大鼠模型后，聯(lián)合應(yīng)用抵當(dāng)湯、桂枝茯苓丸可有效抑制腫瘤蛋白及端粒酶蛋白表達，這是因為方劑具有較好的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的功效[38]。②抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解：腫瘤細(xì)胞會分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)，促使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。有研究指出，腸復(fù)康口服液可有效降低基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達水平，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，預(yù)防腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移[39]。③抑制腫瘤新生血管生成和生長：血管內(nèi)皮生長因子是促進血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)分裂增殖的最強生長因子，微血管密度則是評估人體腫瘤血管生成的主要活性物質(zhì)。有研究指出，腸復(fù)康合劑可有效降低移植瘤組織中血管內(nèi)皮生長因子與內(nèi)皮抑素比值，抑制腫瘤新生血管生成[40]。

3 小結(jié)

綜上所述，積極防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是非常有必要的，中醫(yī)藥是中國研究比較多的一類治療方法，具有數(shù)千年的經(jīng)典古方供人們參考研究，可在大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治中發(fā)揮重要作用。