藥企質量控制實驗室用冷藏設備驗證方法研究

穆琰

河北省藥品職業(yè)化檢查員總隊(河北省疫苗檢查中心) 河北石家莊 050090

驗證是用于通過定義的測試建立文件化證據(jù)的總術語，證明系統(tǒng)或設備符合設計標準，并且已經建立了足夠的規(guī)定以保持對其進行控制。在器具、儀器和設備的三種類型的設備中，冰箱、冰柜屬于設備的定義，在制藥企業(yè)質量控制實驗室中常用于存放標準樣品、實驗試劑等對溫度有特殊要求的材料。按照GMP的原則[1]，無論是簡單的設備還是組件的集合，設備都需經過驗證。冷藏箱的使用必須對其進行驗證，確保設備使用、選型、安裝以及改造維護等方面符合企業(yè)自身需求，滿足藥品生產質量規(guī)范(GMP)要求，最大限度地避免對存放材料的污染等。

本文以質量控制實驗室常用冷藏箱為例，介紹了如何驗證用于存儲制品樣品的冷藏冷凍柜[2]。材料在冷藏箱中環(huán)境控制在2℃～8℃。以藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)以及藥品GMP指南等規(guī)定為依據(jù)，對質量控制室用冷藏箱進行了驗證方案的設計，方案內容主要包括設計確認(Design Qualification，DQ)、安裝確認(Installation Qualification，IQ)、運行確認(Operation Qualification，OQ)和性能確認(Performance Qualification，PQ)等方面，方案制訂完畢后嚴格執(zhí)行方案內容對設備進行了驗證。

一、驗證方案

(一)儀器與設備

無線溫度探頭17個已經過校準且在校準有效期內，并有經計量機構頒發(fā)的校準證書。

筆記本電腦1臺，已安裝無線溫度探頭相關軟件，具有審計追蹤功能。

(二)擬驗證設備

博科BIOBASE立式冷藏箱，型號：BYC-160，儲存溫度：2℃～8℃。

(三)驗證方案

驗證方案是設備驗證重要文件之一，應根據(jù)公司情況不同進行差別化定制，在設備測試開始之前制訂的方案應該由質量管理部門批準，應當包括驗證目的、范圍、參加人員、風險評估、制定依據(jù)、時間進度、具體方法與程序等內容。驗證方案中，同時應該明確對所使用的驗證儀器儀表進行確認，以確認這些設備能夠正常使用，且在有效期內。

1.設計確認(DQ)

評估小組人員對擬采購的冷藏箱進行設計審查，以評估設備工藝要求、設備設計參數(shù)、選型等符合企業(yè)URS(用戶需求)，能夠防止或減少出現(xiàn)污染、交叉污染及差錯的可能，且同時易于清潔、維護和保養(yǎng)。

2.安裝確認(IQ)

評估確認對冷藏箱進行了正確安裝，安裝應符合制造商指定的原則與基本要求。此外，配套的電力設施符合電氣規(guī)范和設備安裝要求以及設備正常運行需求。IQ評估需要有關設備標識、所需文件、設備實用程序要求、主要部件規(guī)格、結構材料、制冷劑和設備安全特性的信息。

3.運行確認(OQ)

評估確定設備可以在指定的容差和限制內運行。冷藏箱的驗證側重于基本功能情況，包括屏幕顯示是否正常、按鍵靈敏度等。運行確認可評估冷藏箱制冷溫度準確性以及獲得設備控制功能(按鈕、開關和指示器)和一般操作(溫度分布)等的信息。

此次驗證對冷藏箱空載溫度進行了分布測試，冷藏箱設定溫度為5℃。具體操作如下：

1.2.3 隨訪 在患者手術后第1次月經來潮且干凈后1～2 d，醫(yī)師對其采取治療性通液術處理，在手術后需要避孕至少3個月，3個月后需要前往門診進行指導受孕，采取電話隨訪的方式進行隨訪。

(1)準備工作，確認筆記本計算機上安裝了經校驗合格的溫度記錄儀使用程序，且具有審計追蹤功能。

(2)程序設置，將溫度記錄儀與計算機通過無線連接，設定好程序，連續(xù)監(jiān)測24小時，溫度記錄時間間隔5分鐘。

(3)溫度探頭位置確定，取經過校驗合格的溫度記錄儀17個，其中15個分別放置于冷藏箱3個不同層(上、中、下層)，上層與冷藏箱頂面的距離是冷藏箱內部空間高度的1/10，中層即為冷藏箱內部空間的中心，下層在最底層樣品架上方10mm處。空載溫度監(jiān)測點見圖1。

圖1 空載溫度監(jiān)測點

其中1、2、3、4、5號溫度記錄儀放置在上層位置；6、7、8、9、10號溫度記錄儀放置在中層位置；11、12、13、14、15號溫度記錄儀放置在下層位置；16、17號溫度記錄儀分別放置于冷藏箱自帶探頭處(位于冷藏箱內壁右下與左上側)。

記錄溫度記錄儀所監(jiān)測的數(shù)據(jù)?？山邮軜藴剩核袦囟缺O(jiān)測點溫度均分布在2℃～8℃之間。

4.性能確認(PQ)

性能確認(PQ)包括但不限于滿載溫度確認、滿載開門溫度測試、滿載斷電后溫度情況等。溫度記錄儀與OQ操作時位置相同。

滿載溫度確認：連續(xù)監(jiān)測24小時，記錄冷藏箱溫度變化。

滿載斷電溫度測試：模擬斷電在不打開冷藏箱門的情況下，1分鐘記錄一次溫度，記錄時長1小時。去除溫度記錄儀連接電腦記錄數(shù)據(jù)。

二、驗證結果

(一)設計確認(DQ)

設計確認結果符合規(guī)定(表1)。

表1 設計確認結果

(二)安裝確認(IQ)

安裝確認符合要求，詳見表2和表3：

表2 安裝環(huán)境確認

表3 產品資料確認

(三)運行確認(OQ)

空載測試結果見表4，結果符合要求。

表4 空載測試結果

空載溫度分布確認結果顯示溫度分布均勻，各監(jiān)測點均在接受范圍內，溫度波動較小。冷點位于分布點13號點位，熱點位于布點圖3號點位。

(四)性能確認(PQ)

滿載測試結果見表5：

表5 滿載溫度分布確認

滿載溫度分布確認結果顯示溫度分布均勻，各監(jiān)測點均在接受范圍內，溫度波動較小。冷點位于分布點13號點位，熱點位于布點圖3號點位，與空載測試基本保持一致。

開門測試溫度記錄見表6：

表6 開門測試溫度記錄表

驗證結果顯示，在將冰箱門打開后，17個監(jiān)測點的溫度開始升高，在開門3分鐘時，監(jiān)測點1、2、3、5、16溫度到達8℃，驗證結論為單次開門時間不超過3分鐘。

滿載斷電溫度測試結果見表7：

表7 滿載斷電溫度確認

結果顯示，所有分布點位，在斷電保溫時間15分鐘以內，可滿足冷藏溫度要求。

三、結果與討論

(1)此次驗證對冷藏箱進行了設計、安裝、運行、性能確認。設計、安裝、運行確認均能滿足用戶使用需求，符合預期。性能確認對滿載狀態(tài)下進行了溫度分布、開門時間以及斷電保溫時間進行了確認，結果顯示滿載狀態(tài)下溫度分布均勻，各監(jiān)測點均在可接受范圍內，溫度波動較小。開門時間確定為不超過3分鐘，斷電保溫時間控制在15分鐘。

(2)驗證過程可根據(jù)企業(yè)自身需求或冷藏箱特點，增加或減少溫度傳感器配置，同時，也可根據(jù)企業(yè)情況合理確定驗證的項目與指標。

(3)確認與驗證是制藥企業(yè)所用設備必須具有的基本要求，也是GMP符合性檢查中重點關注的內容，企業(yè)應當根據(jù)自身實際情況，確定不同設備的驗證周期，定期對設備進行確認或再驗證，保證始終處于合格狀態(tài)。