依達(dá)拉奉聯(lián)合丙戊酸鈉治療腦卒中后繼發(fā)性癲癇的藥學(xué)分析

程廷華

（臨沭縣中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，山東 臨沂，276700）

腦卒中是臨床發(fā)病率較高的一種腦血管疾病，俗稱中風(fēng)，主要包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中。WHO對(duì)于腦卒中的定義是多種原因?qū)е履X血管受損以及腦組織損害，進(jìn)而引起相關(guān)臨床癥狀，具有致殘率高、發(fā)病率高、病死率高等特點(diǎn)，是造成居民死亡的第一原因。腦卒中后繼發(fā)性癲癇（Secondary Epilepsy after Stroke，SEAS）是臨床較為常見(jiàn)的一種癲癇類型，極易誘發(fā)高血壓、高血糖等疾病，對(duì)患者生命安全造成威脅。對(duì)于腦卒中后繼發(fā)性癲癇，臨床并不建議癥狀較輕的患者持續(xù)用藥，若患者為晚發(fā)性癲癇，清除致癇灶較為困難，則需要長(zhǎng)期采取藥物進(jìn)行治療，因而合理選擇藥物治療，對(duì)提高患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后具有重要作用。丙戊酸鈉為腦卒中后繼發(fā)性癲癇治療時(shí)的常用藥物，但是研究發(fā)現(xiàn)部分患者單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉的效果并不理想，且不良反應(yīng)較多。依達(dá)拉奉屬于自由基清除劑，可調(diào)控自由基活性，進(jìn)而提高癲癇的控制效果。本研究選取2019年3月～2020年3月臨沭縣中醫(yī)醫(yī)院收治的70例腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者為研究對(duì)象，探討依達(dá)拉奉聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)于腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月～2020年3月臨沭縣中醫(yī)醫(yī)院收治的70例腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組35例。對(duì)照組中，男性16例，女性19例；年齡56～81歲，平均年齡（68.51±3.65）歲；體質(zhì)量60～75 kg，平均體質(zhì)量（62.58±3.42）kg；腦卒中病程為1～8 h，平均病程（4.55±0.69）h。觀察組中，男性17例，女性18例；年齡54～83歲，平均年齡（68.53±3.63）歲；體質(zhì)量49～76 kg，平均體質(zhì)量（62.53±3.19）kg；腦卒中病程為1～8 h，平均病程（4.58±0.67）h。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行組間比較?；颊弑救思捌浼覍俪浞至私庋芯肯嚓P(guān)內(nèi)容后自愿簽署同意書(shū)。本研究已獲得臨沭縣中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)未服用抗癲癇藥物；②經(jīng)顱腦CT、MRI診斷為腦卒中，經(jīng)腦電圖檢查確診為癲癇；③腦卒中前均不存在癲癇病史；④診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)畸形缺血性腦卒中診治指南》、《臨床神經(jīng)內(nèi)科急診學(xué)》中關(guān)于腦卒中后癲癇的描述。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)于研究用藥嚴(yán)重過(guò)敏；②原發(fā)性癲癇；③顱腦外傷或者顱內(nèi)腫瘤史；④嚴(yán)重肝腎功能疾??；⑤神經(jīng)系統(tǒng)疾病或者認(rèn)知功能障礙；⑥診療資料丟失；⑦合并原發(fā)性內(nèi)分泌疾??；⑧合并其他急慢性疾?。虎峒韧X外傷手術(shù)病史；⑩依從性較差；?中途退出研究。

1.3 方法

兩組患者入院后，均進(jìn)行心電圖、腦電圖、心臟彩超、肝腎功能、血尿常規(guī)等檢查，充分排除用藥禁忌證，根據(jù)病情予以患者腦神經(jīng)保護(hù)、降血脂、降血壓、抗凝、改善微循環(huán)等常規(guī)治療，對(duì)于癲癇持續(xù)發(fā)作的患者，予以地西泮注射液（生產(chǎn)企業(yè)：天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020957）控制癥狀。

對(duì)照組采用丙戊酸鈉緩釋片[生產(chǎn)企業(yè)：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595]治療，用藥劑量為0.2～0.4 g/次，2次/d，疾病癥狀控制較為理想時(shí)，可維持0.2 g的劑量，根據(jù)丙戊酸鈉血藥濃度水平調(diào)整用藥劑量，血藥濃度平衡時(shí)增加0.1 g，血藥濃度低于正常量時(shí)增加0.2 g，血藥濃度高于正常量時(shí)減少0.2 g，連續(xù)用藥6個(gè)月后停藥。

觀察組采用依達(dá)拉奉注射液（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183405）聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片（與對(duì)照組用藥一致）治療，將30 mL藥物加入250 mL0.9%的氯化鈉溶液中靜脈滴注，時(shí)間為30 min，1次/d，連續(xù)用藥6個(gè)月后停藥。兩組患者均隨訪觀察1年，出院后告知患者每月進(jìn)行1次門(mén)診復(fù)查，檢查項(xiàng)目涉及血脂、電解質(zhì)、肝腎功能等，同時(shí)詳細(xì)記錄患者癲癇發(fā)作情況。為保證準(zhǔn)確了解患者癲癇發(fā)作情況，出院前需注意對(duì)家屬進(jìn)行癲癇相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，例如發(fā)作前兆、發(fā)作時(shí)癥狀與體征、臨床表現(xiàn)、癥狀出現(xiàn)至消失時(shí)間（癲癇持續(xù)時(shí)間），復(fù)診時(shí)由家屬講述具體情況。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效。根據(jù)癲癇發(fā)作癥狀、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）水平分析療效，參考Granham療效標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)效：用藥后癲癇癥狀未控制，發(fā)作次數(shù)有所較少，較前減少 ＜50%，NSE水平無(wú)變化；顯效：用藥后癲癇癥狀得到控制，發(fā)作次數(shù)較少，較前減少＞75%，NSE水平恢復(fù)正常；有效：用藥后癲癇癥狀基本得到控制，發(fā)作次數(shù)明顯減少，較前減少50%～75%，NSE水平基本恢復(fù)正常?？傆行?=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②癲癇發(fā)作情況。分析藥物治療前后各組患者癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間，以平均值進(jìn)行組間比較。③NSE水平。分別抽取患者治療前、治療1個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月的肘靜脈血3 mL，以12000 r/min的速度離心處理10 min，離心半徑為8 cm，取上層清液檢測(cè)NSE水平，測(cè)定方法為酶聯(lián)免疫吸附法。④炎癥因子。檢測(cè)各組白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（NF-α）、C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），以免疫比濁法測(cè)定hs-CRP水平，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定TNF-α、IL-6水平。⑤不良反應(yīng)。比較兩組患者用藥后是否發(fā)生嗜睡、頭暈、皮疹、嘔吐等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者癲癇發(fā)作情況比較

治療后，觀察組癲癇發(fā)作次數(shù)較對(duì)照組明顯減少，發(fā)作持續(xù)時(shí)間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者NSE水平比較

治療前，觀察組與對(duì)照組的NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、2、4、6個(gè)月觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者炎癥因子水平比較

觀察組治療后的TNF-α、hs-CRP、IL-6水平均較對(duì)照組明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

腦卒中是臨床發(fā)病率較高的一種腦血管疾病，又稱中風(fēng)、腦血管意外，發(fā)病率高達(dá)1.23%，且發(fā)病年齡逐漸年輕化，主要包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中，具有較高的發(fā)病率和病死率，需積極進(jìn)行治療。腦卒中后繼發(fā)性癲癇的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，相關(guān)研究顯示，發(fā)生腦卒中后，患者腦組織可出現(xiàn)急性缺血、缺氧，同時(shí)伴隨神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈉泵外排衰竭情況，可造成細(xì)胞鈉內(nèi)流，對(duì)神經(jīng)元穩(wěn)定性存在影響，最終造成癲癇性放電。癲癇發(fā)作是腦卒中常見(jiàn)后遺癥之一，主要是因?yàn)槟X卒中患者腦部突發(fā)缺血、缺氧，應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致患者同步異常放電，進(jìn)而誘發(fā)癲癇。因此一旦發(fā)生腦卒中后繼發(fā)性癲癇，臨床需積極采取措施進(jìn)行治療，進(jìn)而減輕疾病損害，提高患者生活質(zhì)量。

本研究顯示，對(duì)照組給予丙戊酸鈉緩釋片治療后，臨床總有效率僅為82.86%，不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)22.86%，而觀察組給予依達(dá)拉奉聯(lián)合丙戊酸鈉治療后，臨床總有效率可達(dá)到97.14%，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為5.71%，可見(jiàn)聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于單一用藥，可提升用藥效果及安全性。此外，觀察組治療后癲癇發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組，癲癇持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組。分析原因：腦卒中后繼發(fā)性癲癇與卒中部位存在直接關(guān)系，大量研究證實(shí)累及皮層的腦卒中為腦卒中后繼發(fā)性癲癇的危險(xiǎn)因素。丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥物，且不含氮，可調(diào)節(jié)細(xì)胞膜表面鈉離子通道活性，經(jīng)血腦屏障進(jìn)入中樞后，可抑制γ-氨基丁酸的釋放，繼而發(fā)揮抗癲癇效果。丙戊酸鈉可切斷鈉離子通道，有效降低動(dòng)作電位，減少癲癇發(fā)作時(shí)的放電時(shí)間，同時(shí)還可提高丁醛酸脫氫酶、γ-氨基丁酸的活性，促使谷氨酸脫氫酶活化，進(jìn)而預(yù)防癲癇發(fā)作。相關(guān)研究顯示，丙戊酸鈉作用靶點(diǎn)是神經(jīng)元離子通道、神經(jīng)受體、神經(jīng)遞質(zhì)，若長(zhǎng)期采取丙戊酸鈉進(jìn)行治療，可對(duì)肝腎功能產(chǎn)生不良影響，患者極易因無(wú)法耐受而喪失治療順應(yīng)性。由于腦卒中后繼發(fā)性癲癇發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，臨床建議予以患者聯(lián)合治療。依達(dá)拉奉屬于抗氧化物，可清除體內(nèi)氧自由基，降低自由基對(duì)于神經(jīng)元的促凋亡作用，進(jìn)而穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜。依達(dá)拉奉在抑制鈉離子通道、穩(wěn)定軸突電位以及神經(jīng)元鞘膜方面具有重要作用，可有效控制癲癇。本研究中，觀察組治療后的NSE水平與炎癥因子水平均低于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)了依達(dá)拉奉聯(lián)合丙戊酸鈉治療疾病的價(jià)值，可有效減輕疾病損害，改善患者預(yù)后。癲癇患者多伴隨存在不同程度免疫功能障礙，發(fā)作后可致使谷氨酸產(chǎn)生興奮毒性作用，嚴(yán)重?fù)p傷血腦屏障，可促使NSE進(jìn)入人體。NSE為神經(jīng)元細(xì)胞蛋白酶，神經(jīng)細(xì)胞受損后可進(jìn)入血液，因此通過(guò)檢測(cè)該物質(zhì)水平，可有效明確神經(jīng)細(xì)胞損傷程度，本研究中將其作為觀察指標(biāo)，可評(píng)價(jià)藥物治療后神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)情況。聯(lián)合用藥后，可進(jìn)一步強(qiáng)化依達(dá)拉奉抑制氧自由基的效果，可減輕自由基對(duì)于神經(jīng)元鞘膜的損傷，且聯(lián)合用藥還可保護(hù)神經(jīng)膜完整性，降低NSE水平，改善氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而有效控制癲癇癥狀，降低藥物不良反應(yīng)。此外，聯(lián)合用藥后還可避免單一用藥時(shí)對(duì)于神經(jīng)元細(xì)胞膜完整性保護(hù)不足的弊端，可提高依達(dá)拉奉抑制氧化自由基的效果，進(jìn)而減輕氧化自由基對(duì)于神經(jīng)元鞘膜的損傷，還可減輕腦組織氧化應(yīng)激損傷，改善血清學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，腦卒中后繼發(fā)性癲癇的臨床發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，依達(dá)拉奉聯(lián)合丙戊酸鈉治療具有顯著療效，可有效改善NES水平，對(duì)控制癲癇發(fā)作具有重要作用，聯(lián)合用藥價(jià)值顯著。