安宮牛黃丸治療顱腦損傷后腦血管痙攣的臨床效果

徐龍彪 黃歡明 吳天涯 朱家明 陳詩琪 萬燁東 王冠華

（1.浙江中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院神經外科，浙江 杭州，310000；2.諸暨市人民醫(yī)院神經外科，浙江 紹興，311800；3.溫州市中西醫(yī)結合醫(yī)院外科，浙江 溫州，325001）

創(chuàng)傷性顱腦損傷（Traumatic Brain Injury，TBI）是由外界暴力因素導致的一種顱骨和腦功能損害的疾病。造成創(chuàng)傷性腦損傷的原因包括跌倒、車禍和暴力等。大腦受傷后的腦內各種狀況可能會導致大腦損傷更為嚴重。全世界的兒童和青少年中，創(chuàng)傷性腦損傷是導致死亡和殘疾的主要原因。男性遭受腦外傷的頻率約為女性的兩倍。大部分因腦外傷而喪生的人并沒有立即死亡，而是在事件發(fā)生后的數(shù)天至數(shù)周內死亡。大約40%的TBI患者住院后并未改善，反而出現(xiàn)惡化情況。原發(fā)性腦損傷在創(chuàng)傷時，組織和血管被拉伸、壓縮和撕裂從而發(fā)生損傷，在創(chuàng)傷后的幾分鐘到幾天，繼發(fā)性損傷導致一系列復雜的細胞過程和生化級聯(lián)反應發(fā)生加重原發(fā)性傷害，威脅患者生命安全。由于病理生理學機制復雜，創(chuàng)傷性顱腦損傷的高致死率和致殘率仍影響著患者的生存和預后。目前，除了一級預防和腦外科手術外，針對繼發(fā)性病變的治療已經成為改善此類患者預后的重要方向。創(chuàng)傷性腦血管痙攣（Post Traumatic Vasospasm，PTV）是顱腦損傷患者常見的繼發(fā)疾病，其發(fā)病機制包括內皮細胞損傷、血管免疫炎癥等方向，但無明確結論。根據(jù)大腦受傷情況，治療手段包括藥物治療、緊急手術或數(shù)年后手術等措施。康復手段包括物理治療、言語治療、休閑治療、職能治療等手段。因此，創(chuàng)傷性腦血管痙攣的有效治療策略較少，尼莫地平治療是目前比較常用的一種臨床治療方案。尼莫地平為雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，作用與硝苯地平相似，但其效力弱于硝苯地平。尼莫地平為選擇性作用于腦血管平滑肌的鈣拮抗劑，該藥呈脂溶性，作用于腦血管平滑肌易通過血-腦脊液屏障，與中樞神經的特異受體結合，擴張腦血管，增加腦血流量，并可拮抗5-HT、花生四烯酸、TXA2等所致的腦血管痙攣；在藥物實驗中，該藥能夠有效地防止或逆轉實驗犬蛛網(wǎng)膜下腔出血所引起的腦血管痙攣造成的腦組織缺血性損害。安宮牛黃丸屬于中醫(yī)方劑的開竅劑，出自吳鞠通的《溫病條辨》，主要由牛黃、雄黃、水牛角、麝香、梔子、黃連、黃芩、郁金、朱砂、冰片等12味中藥組成，具有清熱解毒、醒腦涼血等功效，治療溫熱病、熱陷心包、中風昏迷、神昏譫語、煩躁不安等，被廣泛用于腦血管疾病的治療。本研究擬采用安宮牛黃丸聯(lián)合以尼莫地平為主的基礎治療方案，從而闡明該藥物對顱腦損傷后腦血管痙攣的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月～2021年6月諸暨市人民醫(yī)院收治的急性顱腦損傷術后患者72例作為研究對象。按照隨機數(shù)表法隨機分為對照組和治療組，每組36例。對照組中男性22例，女性14例；治療組中男性21例，女性15例。兩組的性別、年齡分布、術前格拉斯評分（Glasgow Coma Scale，GCS），術前大腦中動脈（Middle cerebral artery，MCA）流速比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見圖1。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則，患者或家屬均同意并簽署知情同意書。本研究經諸暨市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準，納入與排除標準

診斷標準：TBI后符合以下1項即可診斷為PTV：①經顱多普勒超聲（TCD）檢測出現(xiàn)1次或1次以上大腦中動脈平均血流速度 ＞120 cm/s，依據(jù)CT或MR復查結果結合臨床表現(xiàn)，診斷為外傷性腦梗死；②依據(jù)CT或MR復查結果結合臨床表現(xiàn)，診斷為外傷性腦梗死。

納入標準：①所有病例有明確外傷史，經CT證實存在蛛網(wǎng)膜下腔出血；②診斷符合顱腦損傷后腦血管痙攣；③未接受過針對腦血管痙攣的其他方法治療。

排除標準：①合并有其他重要臟器疾病者；②合并內分泌系統(tǒng)疾病者；③合并惡性腫瘤者；④合并免疫系統(tǒng)相關疾病者；⑤近6個月內有外傷、卒中及之前行手術患者；⑥傷后3 d內死亡或自動出院患者。

1.3 治療方法

對照組采用常規(guī)療法，采用微量泵泵入尼莫地平針劑（生產企業(yè)：Bayer Vital GmbH，國藥準字J20140105）或者條件允許的情況下口服尼莫地平片劑（生產企業(yè)：天津市中央藥業(yè)有限公司，國藥準字H10910040），可根據(jù)患者的自身體質量和血壓變化改變用藥劑量，同時給予適量的補液、抗感染、止血等治療，療程共14 d。治療組在對照組治療方案的基礎上加用安宮牛黃丸（生產企業(yè)：杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司，國藥準字Z33020160）作為干預措施，劑量：3 g/丸、1丸/d，15 mL水溶解后鼻飼給藥，療程共14 d。14 d療程中監(jiān)測患者指標變化。

1.4 觀察指標

①GCS評分。采用格拉斯昏迷評分（GCS）評價患者的腦功能水平，分別于患者治療前，術后14 d進行。GCS量表總分3～15分，分數(shù)越高，腦功能恢復越好。

②大腦中動脈均值流速（Vm）。采用經顱多普勒超聲（生產企業(yè)：南京科進實業(yè)有限公司，型號：KJ-2V6M）檢查，患者取平臥位，2MHz的脈沖探頭經雙側顳窗測定大腦中動脈（MCA）均值流速，時間為治療前和術后1、3、7、14 d，Vm＞120 cm/s者提示存在腦血管痙攣。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組患者MCA平均流速指標比較

兩組患者MCA平均流速指標比較，治療前和治療后1 d，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后3、7和14 d，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1及圖1。

2.2 兩組患者GCS比較

兩組患者接受藥物治療前的GCS評分無明顯區(qū)別，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，治療組GCS評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

3 討論

創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）常伴有蛛網(wǎng)膜下腔出血、急性硬膜下血腫、顱外血腫、腦挫傷和彌漫性軸索損傷等器質性病變，因而成為一種致死率高、預后不良的嚴重外傷性疾病。腦血管痙攣（PTV）是TBI常見的繼發(fā)性病變之一，隨著影像技術的發(fā)展，顱腦損傷后PTV的檢出率逐漸提高，約占顱腦損傷患者27%～63%。目前，PTV的發(fā)病機制尚未被完全闡明，通常認為與蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）的血管痙攣類似，由滲出血液刺激腦血管導致。但Kramer DR、Alford PW等的研究表明，PTV的發(fā)生可獨立于蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生。

在PTV的臨床治療上，通過鈣離子拮抗劑尼莫地平改善腦血管痙攣的發(fā)生是一種常用的手段。但尼莫地平在大劑量、單一使用過程中容易引發(fā)低血壓、惡心、嘔吐等不良反應。此外，“3H”療法（高血壓、高血容量以及血液稀釋）也常被用于治療腦血管痙攣，但該療法沒有被證明可以改善PTV患者的預后，還存在著加重腦水腫、惡化神經功能的問題。因此，尋找一種更加有效的、不良反應更少的PTV治療方案成為了神經外科一個亟待解決的問題。

中醫(yī)學認為，急性顱腦損傷是外部因素作用下的氣血逆亂、竅閉神匿等引起的機體改變。安宮牛黃丸源于吳塘著作《溫病條辨》，其中的君藥牛黃和麝香均有開竅作用。研究表明， 安宮牛黃丸中的麝香可以通過擴張血管、抑制鈣離子內流，從而減輕腦水腫，調節(jié)腦血流量，改善腦缺血缺氧狀態(tài)。此外，它還具有保護血腦屏障，修復受損的神經系統(tǒng)的作用，可有效治療腦出血、腦卒中、病毒性腦炎等腦部疾病。

在前期的資料研究后，本研究認為顱腦損傷后腦血管痙攣與蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣有著相近的病理生理機制，這提示一些針對于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）后腦血管痙攣的藥物也可用作PTV的治療嘗試。已有學者將安宮牛黃丸用于SAH后的腦血管痙攣治療，結果顯示，治療組的大腦中動脈平均流速有了明顯下降，并且大多數(shù)患者取得了病情緩解。

本研究在尼莫地平和補液止血等常規(guī)治療外，加用安宮牛黃丸作為聯(lián)合治療，探討其是否可以成為防治PTV的新方案。結果顯示，治療組可有效降低TBI患者的Vm，提示安宮牛黃丸具有減輕患者的腦血管痙攣癥狀作用。這一作用可能的機制是安宮牛黃丸中可以通過擴張血管、抑制鈣離子內流，從而減輕腦水腫，調節(jié)腦血流量，降低大腦中動脈均值流速，減少了PTV的發(fā)生。此外，在改善腦血管痙攣患者的神經系統(tǒng)預后方面，內皮素受體拮抗劑被作為一種嘗試性治療手段，但后續(xù)的Conscious-2試驗表明，內皮素受體拮抗劑僅改善了患者的Vm值水平，但在改善神經系統(tǒng)預后方面同對照組的差異并不顯著。本研究結果顯示，加用了安宮牛黃丸的治療組的GCS評分也高于對照組，證實了安宮牛黃丸對顱腦損傷后腦血管痙攣的患者的預后同樣具有改善作用。

綜上所述，本研究認為安宮牛黃丸具有改善顱腦損傷后腦血管痙攣患者血管痙攣及神經系統(tǒng)預后的作用，可以對其機制和確切效果進行進一步研究。