華蟾素膠囊對結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療患者免疫功能及術(shù)后復(fù)發(fā)的影響

崔永欣，連加玉

周口市中心醫(yī)院肛腸外科，周口466000

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）為消化道常見惡性腫瘤，發(fā)病率在全球惡性腫瘤中高居第3 位，且近年來呈明顯上升趨勢，因早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)導(dǎo)致CRC 確診時常已進展為中晚期，故患者預(yù)后情況較為不理想，5 年和10 年生存率分別約65%和58%［1-2］。隨著全結(jié)腸系膜切除術(shù)（complete mesocolic excision，CME）和新輔助化療（neo-adjuvant chemoradiotherapy，neoCRT）聯(lián)合應(yīng)用，CRC 治療水平明顯提升，但仍有20%~40%患者因術(shù)后復(fù)發(fā)死亡［3］。既往研究表明，華蟾素用于抗腫瘤治療效果顯著，聯(lián)合放化療可有效抑制腫瘤細胞生長并緩解患者癥狀，減少不良反應(yīng)發(fā)生，現(xiàn)已廣泛用于肺癌、肝癌及胃癌等惡性腫瘤干預(yù)［4-6］。史延江等［7］研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素膠囊能明顯提升Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后FOLFOX4 化療方案治療效果，并改善患者生活質(zhì)量。本研究主要探討華蟾素膠囊對CRC 術(shù)后輔助化療患者免疫功能及術(shù)后復(fù)發(fā)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取2012 年12 月~2015 年12 月 本 院94 例術(shù)后接受neoCRT 干預(yù)的CRC 患者臨床資料開展回顧性研究，根據(jù)是否應(yīng)用華蟾素分為觀察組（53例）和對照組（41 例）。兩組性別、年齡、美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期和腫瘤病理類型等臨床基本資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床基本資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)成功完成手術(shù)治療且病理結(jié)果證實為CRC 者。②年齡≥18 歲者。③術(shù)后生命體征平穩(wěn)且KPS 評分［8］＞70 分者。④患者及家屬均詳細了解本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型惡性腫瘤者。② 合并嚴重感染或器官功能不全者。③ 合并腸梗阻等其他腸道病變者。④ CRC 復(fù)發(fā)或已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移者。⑤ 無法耐受華蟾素膠囊或本研究所用其他化療藥物者。

1.2 治療方法

兩組均以內(nèi)側(cè)入路行CME 手術(shù)。術(shù)后對照組采用由亞葉酸鈣（calcium folinate，CF）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）和奧沙利鉑（oxaliplatin，L-OHP）組 成 的FOLFOX6 方 案化療，以14 天為1 個周期，2 周期為1 個療程，共8 個療程。其中，亞葉酸鈣氯化鈉注射液（大連天宇制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041525，規(guī)格100ml∶0.1g）用藥第1 天 以200mg/m2靜 脈滴注。氟尿嘧啶氯化鈉注射液（紫光古漢集團衡陽制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050010，規(guī)格100ml∶0.5g）用藥第1 天以400mg/m2靜脈推注，再以2400mg/m2持續(xù)滴注48h。奧沙利鉑甘露醇注射液（四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050141，規(guī)格100ml∶0.1g）用藥第1 天以100mg/m2靜脈滴注3h。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用華蟾素膠囊（陜西東泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050846，規(guī)格0.25g）口服0.5g/次，tid，以1 個月為1 個療程，用藥4 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①KPS 評分：比較兩組CRC 手術(shù)患者化療前及化療1、4、8 個周期時KPS 評分變化。②免疫功能：采集兩組化療前和化療后空腹外周靜脈血3ml×2管，加入EDTA 抗凝，采用Coulter FC500 型流式細胞儀（Beckman 公司）檢測CD4+、CD8+T細胞和NK 細胞百分比，并計算CD4+/CD8+，試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；另取靜脈血3ml 離心后取上清液冷凍保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）和免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）水平，試劑盒購自美國ADL 公司；所有操作步驟均嚴格按照說明書要求執(zhí)行。③不良反應(yīng)：記錄并比較兩組化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、口腔潰瘍、神經(jīng)毒性等。④術(shù)后復(fù)發(fā)情況：兩組術(shù)后均隨訪5 年時間，每3 個月門診復(fù)查一次，觀察腫瘤復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，兩組間比較采用重復(fù)測量方差分析，其中有統(tǒng)計學(xué)差異者采用SNK-q檢驗進行兩兩比較。P＜0.05表示有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 KPS 評分

化療4 個周期和8 個周期，兩組KPS 評分降低，觀察組KPS 評分高于對照組，均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組化療前和化療期間KPS 評分比較 x±s，分

2.2 T 淋巴亞群分布情況

表3 兩組化療前和化療后T 淋巴亞群分布情況比較 x±s

表5 兩組化療期間不良反應(yīng)比較 n（%）

2.3 體液免疫指標(biāo)

化療后，兩組IgG、IgM 和IgA 水平均降低，觀察組IgG、IgM 和IgA 水平高于對照組，均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組化療前和化療后體液免疫指標(biāo)比較 x±s，g/L

2.4 不良反應(yīng)

觀察組骨髓抑制發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。兩組惡心、嘔吐、口腔潰瘍和神經(jīng)毒性比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

2.5 術(shù)后復(fù)發(fā)情況

隨訪5 年中，觀察組失訪3 例（5.66%），對照組失訪2 例（4.88%）。觀察組術(shù)后復(fù)發(fā)率（52.83%）低于對照組（75.61%），有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=4.40，P=0.036）。見圖1。

圖1 兩組術(shù)后5 年內(nèi)復(fù)發(fā)曲線

3 討論

目前CRC 發(fā)病機制尚未完全明確，可能與遺傳變異、生活習(xí)慣和環(huán)境變化等因素有關(guān)，手術(shù)切除是現(xiàn)階段主要治療方法，同時給予輔助放化療、靶向治療和免疫調(diào)節(jié)等綜合干預(yù)有利于提升手術(shù)效果和改善患者預(yù)后［9-11］。CRC 常用化療方案包括FOLFOX、XELOX、FOLFIRI 等，均可有效殺滅腫瘤細胞并縮小病灶范圍，但同時也常對機體正常組織和器官造成損害，導(dǎo)致患者免疫功能和造血功能不同程度減退，影響患者預(yù)后［12］。

華蟾素在傳統(tǒng)中藥蟾酥基礎(chǔ)上提取形成的中藥提取物，是中華大蟾蜍干燥表皮和腺體分泌物加工提取的脂溶性物質(zhì)，其化學(xué)成份復(fù)雜，包括多肽、吲哚類生物堿以及甾體類強心苷等［13］。華蟾素在清熱解毒和消腫止痛方面表現(xiàn)出良好效果，目前認為其有效成份主要為吲哚類生物堿，能抑制多種惡性腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移，尤其有利于緩解疼痛等癌癥相關(guān)癥狀［14］。本研究回顧性分析華蟾素膠囊在CRC 術(shù)后患者輔助化療中的應(yīng)用情況，結(jié)果顯示，兩組化療4 個周期和8 個周期KPS 評分降低，觀察組KPS 評分高于對照組。表明加用華蟾素有利于維持患者體力和健康狀態(tài)，緩解抗腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)對患者健康和生活質(zhì)量造成影響，對患者堅持治療和改善預(yù)后十分重要。FOLFOX6 化療方案在有效殺滅腫瘤細胞同時常抑制骨髓，導(dǎo)致免疫細胞和血細胞減少，對患者預(yù)后和生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響［15］。本研究結(jié)果顯示，兩組化療后和NK 細 胞 減 少，觀 察 組和NK 細胞數(shù)高于對照組，且觀察組IgG、IgM 和IgA 水平均高于對照組。表明華蟾素聯(lián)合FOLFOX6 方案用于CRC 術(shù)后治療有利于減少化療造成的免疫功能破壞，與閆立輝等［16］、馬海鋒［17］報道結(jié)果相近。免疫功能在清除腫瘤細胞和防止腫瘤復(fù)發(fā)中占有重要地位，同時也是反映機體健康狀態(tài)的重要指標(biāo)。惡性腫瘤及其手術(shù)和放化療均可引

綜上所述，華蟾素膠囊用于CRC 術(shù)后輔助化療患者，有利于維持機體免疫功能穩(wěn)定，減少不良反應(yīng)發(fā)生，對減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、改善患者健康狀態(tài)具有積極作用。