奧扎格雷鈉注射液治療進(jìn)展性腦卒中的有效性和安全性的Meta 分析

李曉旭，劉芳，湯騏羽

1 北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；

2 烏蘭察布市中心醫(yī)院藥劑科，烏蘭察布 012000；3 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 藥物臨床試驗(yàn)研究中心，北京 100021

進(jìn)展性缺血性腦卒中簡(jiǎn)稱進(jìn)展性腦卒中（stroke in progression，SIP），是指缺血性腦卒中（腦梗死）發(fā)病后神經(jīng)功能發(fā)病呈漸進(jìn)性加重，且治療效果不佳、致殘率高，甚至嚴(yán)重危及患者生命，是腦卒中致殘率和病死率增加的主要原因之一［1］。造成SIP 的因素可分為不可干預(yù)和可干預(yù)兩類，前者包括腦卒中類型、梗死部位和面積、腦卒中嚴(yán)重程度等，后者包括高凝狀態(tài)、高纖維蛋白原、低血容量、血壓、血糖、發(fā)熱、感染、并發(fā)癥等。對(duì)可干預(yù)部分進(jìn)行干預(yù)，可以起到預(yù)防SIP 發(fā)生的作用［2］?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［3］中提示急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）是最常見的卒中類型，占我國(guó)腦卒中的69.6%~70.8%［4-5］。急性期的時(shí)間劃分尚不統(tǒng)一，一般指發(fā)病后2 周內(nèi)，輕型為1 周內(nèi)，重型為1 個(gè)月內(nèi)。本研究納入發(fā)病治療14 天后的研究文獻(xiàn)，作為結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)一評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（該時(shí)間段仍屬于SIP 的急性期）。

奧扎格雷是血栓烷（TX）合成酶抑制劑血栓烷A2（TXA2）合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2（PGH2）生成TXA2，促使血小板衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞用以合成前列環(huán)素（PGI2），從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常，產(chǎn)生抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。奧扎格雷鈉注射液于1988 年在日本研制成功，生產(chǎn)原料為奧扎格雷鈉，劑型為凍干制劑，用于治療急性缺血性腦卒中及其伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。在我國(guó)奧扎格雷于1995 年由沈陽藥科大學(xué)和丹東制藥廠聯(lián)合研制成功并批準(zhǔn)生產(chǎn)，原料為奧扎格雷鈉。奧扎格雷鈉原料及其注射液于1999 年由長(zhǎng)春精優(yōu)藥業(yè)股份有限公司研制成功并批準(zhǔn)上市，同年海南碧凱藥業(yè)有限公司奧扎格雷產(chǎn)品也批準(zhǔn)上市。2019 年版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》將奧扎格雷注射劑歸為乙類藥品。近年來，有研究報(bào)道奧扎格雷鈉注射液用于SIP 的急性期治療，但目前尚缺乏對(duì)這一治療的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)和指南推薦。本研究檢索了國(guó)內(nèi)外關(guān)于奧扎格雷鈉用于SIP 急性期治療的研究文獻(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)對(duì)于奧扎格雷鈉在SIP 的應(yīng)用具有大量文獻(xiàn)研究，但通過篩選發(fā)現(xiàn)僅有部分文獻(xiàn)符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。由于《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［3］并未推薦SIP 的抗血小板治療方案，且目前關(guān)于SIP 的臨床研究相對(duì)較少，因此奧扎格雷鈉治療SIP 的有效性及安全性仍有待驗(yàn)證。基于此，本研究通過Meta 分析對(duì)奧扎格雷鈉注射液治療SIP 的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究類型：①國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。②無論是否采用分配隱藏或盲法均收集。③語種為中文、英文和日文。

研究對(duì)象：SIP 患者，診斷符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》［6］《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［3］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在發(fā)病1 周內(nèi)進(jìn)行性或階梯性加重。

干預(yù)措施：對(duì)照組和治療組均給予基礎(chǔ)治療，包括抗血小板治療、抗栓治療、改善微循環(huán)治療及相關(guān)基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿?、高脂血癥）。在確診為SIP 后，治療組加用奧扎格雷鈉注射液；對(duì)照組仍采用基礎(chǔ)治療。每項(xiàng)研究的基礎(chǔ)治療均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［3］中的相關(guān)診治標(biāo)準(zhǔn)。考慮治療組給藥方案存在差異，本文根據(jù)不同劑量進(jìn)行亞組分析。

結(jié)局指標(biāo)：①急性期死亡率：急性死亡率=發(fā)病例數(shù)/治療后14 天的死亡人數(shù)。②有效率：有效率=［（治療前積分－治療后積分）/治療前積分］×100%。③神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善情況：評(píng)分采用神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表（neural deficit scores，NDS）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian Stroke Scale，SSS）等國(guó)內(nèi)外較為公認(rèn)的評(píng)分量表。④治療期間出血情況。上述結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)時(shí)間為治療后14 天。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②臨床療效評(píng)定時(shí)間少于14 天。③未報(bào)告符合納入標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)局指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Medline、Embase、Cochrane library、IgakuChouZasshi（ICHUSHI） 數(shù) 據(jù)庫，檢索Clinical Trials 中已注冊(cè)但未發(fā)表的研究，檢索時(shí)間均為建庫至2020 年7 月，手動(dòng)檢索初步入選的全文及相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：“奧扎格雷鈉注射液”“腦卒中”“腦梗死”“進(jìn)展性”等；英文檢索詞包括“ozagrel”“cerebrovascular diseases”“stroke in progression stroke-inevolution”“progressing stroke” “progressive stroke”。檢索語言包括中文、英文和日文。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定，檢索式根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整，RCT 的檢索參照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的檢索策略。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究者根據(jù)已確定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，按照PRISMA 標(biāo)準(zhǔn)流程（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）［7］，獨(dú)立對(duì)每篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。若遇分歧，則通過第3 位研究者介入并討論解決。對(duì)納入的研究進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、納入研究的樣本量、奧扎格雷鈉注射液應(yīng)用時(shí)機(jī)、用法用量、對(duì)照組用藥情況、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 手冊(cè)5.2 版推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。判斷結(jié)果分別為“低偏倚”“高偏倚”“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%置信區(qū)間（CI）描述；二項(xiàng)分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）或風(fēng)險(xiǎn)差（RD）及其95%CI 描述。首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)；若P＞0.05 和I2＜50% 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。必要時(shí)采用亞組分析和敏感性分析減少異質(zhì)性的影響。以漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選情況

初檢時(shí)獲得相關(guān)文獻(xiàn)355 篇，其中英文30 篇，中文325 篇。通過閱讀文題、摘要，其中43 篇納入初選文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入RCT 文獻(xiàn)22 篇，包括2340例患者，其中治療組1186 例，對(duì)照組1154 例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選PRISMA 標(biāo)準(zhǔn)流程圖

2.2 納入研究的基本情況

納入的22 項(xiàng)研究均描述了研究對(duì)象的基線資料、組間基線資料差異，并且對(duì)治療組及對(duì)照組的治療方法、結(jié)局指標(biāo)均有詳細(xì)描述，均未檢索到報(bào)告終點(diǎn)指標(biāo)的研究。納入研究的基本資料見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，主要從6個(gè)領(lǐng)域?qū)ζ酗L(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體判定情況及納入研究的基本資料見表2。僅1 項(xiàng)研究［11］描述了具體的隨機(jī)方法，采用隨機(jī)數(shù)字表法；其余21 項(xiàng)研究均未說明具體的隨機(jī)序列生成方法，只提到“隨機(jī)分配”，納入的22 項(xiàng)研究數(shù)據(jù)均完整，但均未說明是否為分配隱藏方案、是否實(shí)施盲法、是否存在選擇性報(bào)告及是否存在其他引起偏倚的因素。其中有1 項(xiàng)研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余均未注明具體的隨機(jī)方法。因此，22 項(xiàng)研究都存在選擇性偏倚的可能性。

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

續(xù)表

2.4 急性期死亡率

19 項(xiàng)研究（2063 例患者）［9-10，12-19，21-29］報(bào)道了急性期死亡發(fā)生情況（見圖2），研究中治療組死亡3 例，對(duì)照組死亡9 例。兩組間比較無統(tǒng)計(jì) 學(xué) 差 異［RD=-0.01，95%CI：（-0.02，0.00），P=0.20］。

圖2 奧扎格雷治療SIP 死亡率的Meta 分析

2.5 臨床療效

納入20 項(xiàng)研究（2151 例患者）［8-10，12-19，21-29］，對(duì)奧扎格雷鈉注射液治療SIP 的總有效率進(jìn)行了Meta 分析，結(jié)果顯示奧扎格雷鈉注射液能提高患者的臨床療效，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=1.28，95%CI：（1.22，1.34），P＜0.000 01］，并根據(jù)治療劑量的不同進(jìn)行了亞組分析（見圖3）。4 項(xiàng)研究［13，15，19，25］中治療組劑量為80mgqd［RR=1.32，95%CI：（1.17，1.48），P＜0.000 01］；13 項(xiàng) 研究［8，12，14，16-18，21-24，26-27，29］中 治 療 組 劑 量 為80mgbid［RR=1.26，95%CI：（1.20，1.33），P＜0.000 01］；1 項(xiàng)研究［10］中治療組劑量為160mgqd［RR=1.30，95%CI：（1.01，1.67），P=0.04］；2項(xiàng)研究［9，28］中治療組劑量為160mgbid［RR=1.38，95%CI：（1.20，1.59），P＜0.000 01］。

圖3 奧扎格雷治療SIP 有效性的Meta 分析

2.6 神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分

共有14 項(xiàng)研究（1665 例患者）［7，11-15，17-20，24-26］提供了治療前和治療14 天后的神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表。其中，9 項(xiàng)研究（1048 例患者）［12-13，15，18-20，24-26］采 用NDS 評(píng) 分 量 表［SMD=-0.80，95%CI：（-1.02，-0.59），P＜0.000 01］（見圖4）；3 項(xiàng)研究（285 例患者）［8，11，17］采用NIHSS 評(píng)分量表［SMD=-0.93，95%CI：（-1.51，-0.36），P＜0.000 01］（見圖5）；2 項(xiàng)研究（332 例患者）［11，14］采用SSS 評(píng)分 量 表［SMD=-1.69，95%CI：（-2.52，-0.86），P＜0.000 01］（見圖6）。各組神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表效應(yīng)量間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，需要進(jìn)行敏感性分析。依據(jù)Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于小樣本研究效應(yīng)對(duì)研究間有異質(zhì)性影響時(shí)，可以采用NDR 評(píng)分量表估計(jì)干預(yù)措施療效的固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)。結(jié)果顯示隨機(jī)效應(yīng)模式為［SMD=-0.80，95%CI：（-1.02，-0.59），P=0.008，I2=62%］，固 定 效應(yīng)模 式 為［SMD=-0.70，95%CI：（-0.82，-0.57），P=0.008，I2=62%］，兩者對(duì)比結(jié)果一致（見圖4 和圖7），總體結(jié)果仍提示奧扎格雷鈉注射液對(duì)神經(jīng)功能缺損評(píng)分的改善作用優(yōu)于對(duì)照組。

圖4 奧扎格雷組與對(duì)照組比較對(duì)SIP 臨床療效的 Meta 分析（NDS 評(píng)分量表組）

圖5 奧扎格雷組與對(duì)照組比較對(duì)SIP 臨床療效的 Meta 分析（NIHSS 評(píng)分量表）

圖6 奧扎格雷組與對(duì)照組比較對(duì)SIP 臨床療效的 Meta 分析（SSS 評(píng)分量表）

圖7 奧扎格雷組與對(duì)照組比較對(duì)SIP 臨床療效的 Meta 分析（NDS 評(píng)分量表組）

2.7 出血相關(guān)不良反應(yīng)

14 項(xiàng)研究（1460 例患者）［8-9，16-17，19-28］報(bào)道了使用奧扎格雷鈉注射液期間的出血相關(guān)不良反應(yīng)（如皮下瘀斑、牙齦出血等）（見圖8），其余研究均未說明。奧扎格雷鈉注射液治療組與對(duì)照組比較無統(tǒng) 計(jì) 學(xué)差異［RD=0.00，95%CI：（-0.01，0.02），P=0.48］，該不良反應(yīng)未影響治療。5 例患者均為皮下瘀斑，未經(jīng)處理自行緩解；未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖8 奧扎格雷組與對(duì)照組比較對(duì)SIP 不良反應(yīng)發(fā)生率比較的 Meta 分析

2.8 發(fā)表偏倚

以有效率為指標(biāo)，通過繪制倒漏斗圖描述發(fā)表偏倚（見圖9）。結(jié)果表明，倒漏斗圖不完全對(duì)稱，提示本研究可能存在發(fā)表偏倚。

圖9 奧扎格雷組與對(duì)照組比較對(duì)SIP 臨床總有效率的漏斗圖

3 討論

3.1 進(jìn)展性卒中發(fā)生的原因及抗血小板治療的作用

SIP 是指發(fā)病后神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)進(jìn)展、可危及患者生命、影響臨床預(yù)后的一類腦卒中。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［30-31］，SIP 相關(guān)危險(xiǎn)因素包括：個(gè)人史（如吸煙史、飲酒史）［30］、相關(guān)基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病、高脂血癥）、梗死部位及面積、發(fā)熱及感染、電解質(zhì)失衡及其他相關(guān)因素（如高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、纖維蛋白原、D-二聚體）。由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界尚未對(duì)SIP 形成統(tǒng)一定義標(biāo)準(zhǔn)［32］，主要分歧在于觀察時(shí)間和神經(jīng)功能惡化程度的界定。

其中，動(dòng)脈粥樣硬化使血管狹窄及阻力增高，在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)使原來靠側(cè)支循環(huán)供血的腦組織發(fā)生一過性缺血、缺血半暗帶擴(kuò)大、閉塞動(dòng)脈的血栓更易向近心端發(fā)展，從而閉塞更多的分支，使梗死范圍加大、缺血性腦卒中加重［33］。另外，動(dòng)脈粥樣硬化形成的不穩(wěn)定斑塊可產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞［34］，釋放大量趨化因子，使細(xì)胞外基質(zhì)合成減少，加重炎性反應(yīng)，斑塊易于破裂，破潰處血小板聚集，引起繼發(fā)血栓形成，通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)使血栓擴(kuò)大，易引起SIP 的發(fā)生。

血栓進(jìn)展也是導(dǎo)致進(jìn)展性卒中的重要原因，血小板在血栓形成中起著關(guān)鍵作用［35］，抗血小板治療是抗栓治療的有效切入點(diǎn)。研究表明血小板聚集、纖維蛋白原水平及血液的高凝狀態(tài)在血栓形成過程中起著非常重要的作用［36］。血栓形成過程中血小板黏附在血管內(nèi)皮損傷后裸露的膠原表面，黏附的血小板受到血小板激活劑（如膠原、凝血酶等）作用后發(fā)生花生四烯酸代謝產(chǎn)生血栓素A2（thromboxane A2，TXA2），同時(shí)釋放出細(xì)胞內(nèi)顆粒內(nèi)容物腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP），最后使血小板GPⅡb-Ⅲa 復(fù)合物的構(gòu)型變化，形成黏附分子受體，并通過與纖維蛋白原的結(jié)合使更多血小板之間相互黏附、聚集成團(tuán)而形成早期血栓［37］。血小板的釋放產(chǎn)物進(jìn)一步引起血管收縮、刺激白細(xì)胞、損傷內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血栓形成?，F(xiàn)有的抗血小板藥物可通過多種途徑減少血小板的黏附和聚集抑制血栓形成從而達(dá)到預(yù)防腦卒中的作用［38］。因此，抗血小板藥物在各種作用機(jī)制下通過不同的作用途徑減少血小板的黏附和聚集，達(dá)到抑制血栓形成的作用。

對(duì)于高血壓患者，由于動(dòng)脈血壓的基線較高，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍縮小，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)受到影響，引起腦血流減少，神經(jīng)功能損害進(jìn)一步加重［39］。Mcleod 等［40］報(bào)道了機(jī)體在血糖處于超負(fù)荷狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子（CIAM-1）的表達(dá)及血清可溶性細(xì)胞間黏附分子（SICM-1）增加，引起廣泛的微血管損傷。而腦組織缺血反過來也會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)CIAM-1 的表達(dá)，從而形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致SIP 的發(fā)生。

3.2 奧扎格雷鈉注射液治療進(jìn)展性卒中的療效和安全性

本研究共納入22 項(xiàng)RCT 的2340 例患者，其中，治療組1186 例，對(duì)照組1154 例。研究結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉注射液治療組SIP 的臨床療效高于對(duì)照組，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，證實(shí)了奧扎格雷鈉注射液能改善SIP 患者的神經(jīng)功能缺損，提高臨床治療有效率。奧扎格雷鈉注射液是一種高效強(qiáng)力血栓素合成酶抑制劑，通過增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，特異性拮抗血小板活化因子，抑制血小板聚集，有效地阻斷TXA2的生成，同時(shí)促進(jìn)PGI2的產(chǎn)生，從而使TXA2/PGI2的平衡關(guān)系得到有效改善，對(duì)不同因素所致血小板聚集均有抑制作用。此外，奧扎格雷鈉注射液具有擴(kuò)張血管、增加腦血流量、改善受控部位血液灌注，保護(hù)存活細(xì)胞、保護(hù)腦半暗帶、改善血黏度，使腦卒中血管融通等作用。本研究通過神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表、臨床有效率及不良反應(yīng)的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉注射液用于改善SIP 患者的神經(jīng)功能缺損和提高臨床有效率方面具有療效。

3.3 安全性

本研究對(duì)納入研究的合并分析結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉注射液治療組發(fā)生不良反應(yīng)的情況與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在治療過程中發(fā)生的出血、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)并未影響治療，均未經(jīng)處理、自行緩解，且未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。如梁曉安等［16］的研究中，治療組的30 例患者中有一例患者出現(xiàn)皮膚瘀斑，治療組的30 例患者中也有1 例出現(xiàn)皮膚瘀斑，但均很快消退。盧蘭香［17］的研究中，治療組16 例患者中出現(xiàn)惡心、食欲降低1 例，注射部分瘀斑1 例；對(duì)照組10 例患者中出現(xiàn)一過性低熱1 例，且不良反應(yīng)均未經(jīng)處理自行緩解。黎云飛［23］的研究中，治療組25 例患者中1 例患者出現(xiàn)皮疹，癥狀較輕微，無需停藥，自行緩解。徐延俊等［24］的研究中，治療組186 例患者中輕度頭暈者6 例，顏面潮紅者4 例，皮膚瘙癢者5 例， 減慢滴速后上述癥狀逐漸消失，未出現(xiàn)出血癥狀。劉永剛等［27］的研究中，治療組45 例患者中3 例患者出現(xiàn)頭脹、頭痛，調(diào)整輸液速度后癥狀消失，無出血現(xiàn)象，肝腎功能未見異常；對(duì)照組45 例患者中有2 例出現(xiàn)輕微頭痛，繼續(xù)用藥癥狀消失。終點(diǎn)死亡事件的研究分析結(jié)果顯示，對(duì)照組與治療組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？梢?，SIP 患者使用奧扎格雷鈉注射液安全性較高，且對(duì)于終點(diǎn)事件改善仍存在一定意義，但仍需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。

3.4 本研究的局限性

進(jìn)展性腦卒中本身具有異質(zhì)性，國(guó)際廣泛使用急性卒中Org10172 治療試驗(yàn)（TOAST）對(duì)卒中病因分型，將缺血性腦卒中分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動(dòng)脈閉塞型、其他明確病因型和不明原因型，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的22 項(xiàng)研究均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于干預(yù)前患者的年齡、性別、病情程度、神經(jīng)功能缺損評(píng)分等因素進(jìn)行了基線一致性分析，使治療組與對(duì)照組具有可比性。但是納入的研究均未對(duì)病因進(jìn)行分型分析，且納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，僅1 項(xiàng)研究［10］描述了采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余21 項(xiàng)研究均未說明具體的隨機(jī)序列生成方法，只提到“隨機(jī)分配”，且所有研究均未提及分配隱藏、盲法及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)等。在評(píng)價(jià)臨床療效時(shí)入選文獻(xiàn)之間存在較大的異質(zhì)性，通過對(duì)不同神經(jīng)功能缺損進(jìn)行評(píng)分及亞組分析，其異質(zhì)性不能消除，且小樣本研究對(duì)Meta 分析結(jié)果可能造成偏倚，但總體結(jié)果仍提示奧扎格雷鈉注射液對(duì)于神經(jīng)功能缺損評(píng)分的改善優(yōu)于對(duì)照組。因此，本研究仍存在著一定的局限性，納入研究存在選擇性偏倚、實(shí)施性偏倚和測(cè)量偏倚的可能性。

綜上所述，本研究對(duì)奧扎格雷鈉注射液的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但仍需開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)，為臨床合理用藥提供參考。