免疫型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合硫普羅寧對(duì)放射性腸炎病人免疫及腸黏膜屏障功能的影響

劉國輝 何援越 常學(xué)鋒 劉旭光

(1吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021；2北華大學(xué)附屬醫(yī)院)

放射性腸炎發(fā)生與放射的劑量、放療的方式、放療的面積直接有關(guān)。Simpson等〔1〕研究顯示，小腸承受放射劑量≥45 Gy照射的體積(V45)與提高急性胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率有顯著關(guān)系；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，小腸照射的體積(V45)每減少100 cm3，腸管放射性損傷的發(fā)生率可降低約50%。有腹部手術(shù)史的病人放療時(shí)會(huì)增加放射性腸炎發(fā)生的可能性，這可能與腹部手術(shù)后局部腸管粘連而同時(shí)被固定于某個(gè)位置有關(guān)，這是因?yàn)樵诜派渲委熯^程中這部分腸管因位置固定會(huì)接受更多的照射劑量，早期放射性腸炎治療方法有免疫營(yíng)養(yǎng)支持同時(shí)調(diào)節(jié)腸道菌群、抗炎藥物及抗菌藥物的應(yīng)用、給予腸道黏膜修復(fù)藥物、抗氧化劑及生長(zhǎng)抑素的應(yīng)用〔2，3〕等。

隨著胃、腸道腫瘤病人發(fā)病率不斷增高〔4，5〕，放射治療的病人持續(xù)增多，放射性腸炎發(fā)病率亦不斷增多，放射性腸炎發(fā)生后病人腸屏障功能受損，早期腸黏膜通透性增加、腸黏膜糜爛、潰瘍，如沒有及時(shí)治療晚期可致腸梗阻、腸道畸形、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生〔6〕，因而放射性腸炎早期治療顯得尤為重要。對(duì)早期放射性腸炎本研究嘗試以免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合硫普羅寧、抗炎藥物、抗菌藥物及生長(zhǎng)抑素，效果較為滿意。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院放療科2018年10月至2020年12月入院治療的放射性腸炎病人42例，男24例，女18例，年齡34～69歲。原發(fā)?。褐蹦c癌12例，宮頸癌術(shù)后12例，膀胱癌術(shù)后7例，前列腺癌術(shù)后6例，卵巢癌術(shù)后5例。病人癌腫切除后均行放射治療，放療劑量：50～80(48±12)Gy。臨床癥狀以輕度腹痛、惡心伴有嘔吐或輕度腹瀉伴少量黏血便為主，選取的42例病人均無明顯的腹膜刺激征。42例病人均腸鏡檢查顯示：局部腸黏膜中度以上的充血、水腫，有3～4處小潰瘍，大部分病人局部腸黏膜質(zhì)脆、觸之易出血；病理形態(tài)學(xué)檢查顯示炎性細(xì)胞增生、絨毛縮短，部分病例上皮細(xì)胞脫落，血管內(nèi)膜下可見較大的泡沫細(xì)胞。將病人隨機(jī)分為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組及腸外營(yíng)養(yǎng)組，兩組各21例，兩組行同熱量、等氮營(yíng)養(yǎng)治療。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組，男12例，女9例，年齡(52.48±8.91)歲，輕度放射性腸炎病人11例，中度10例，均無明顯腹膜刺激征，營(yíng)養(yǎng)狀況中等偏差；腸外營(yíng)養(yǎng)組，男12例，女9例，年齡(51.98±8.72)歲，輕度放射性腸炎病人10例，中度11例，均無明顯腹膜刺激征，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)中等偏差。兩組性別、年齡、病情狀況及營(yíng)養(yǎng)狀況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.5)，具有可比性。

1.2營(yíng)養(yǎng)支持方法 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組給予整蛋白型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑(粉劑)(能全素，德國Milupa GmbH公司產(chǎn)品，每盒320 g)溫開水稀釋后加入深海魚油(陜西賽恩生物科技有限公司)5 g，添加谷氨酰胺(上海華爾曼科技有限公司)強(qiáng)化免疫?？诜虮秋暪艿稳?，按著35 kCal/(kg·d)給予總熱量，非蛋白質(zhì)熱氮比125∶1。腸外營(yíng)養(yǎng)組行外周靜脈置管，營(yíng)養(yǎng)袋選用華瑞制造的脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、注射用水溶性維生素(水樂維他)、脂溶性維生素注射液(維他利匹特)、多種微量元素注射液(Ⅱ)(安達(dá)美)各1支，按著35 kCal/(kg·d) 的總熱量，使非蛋白質(zhì)熱氮比為125∶1為原則。兩組病人治療過程均禁食水，早期兩組均給予硫普羅寧(遠(yuǎn)大醫(yī)藥中國有限公司)0.2 g加入0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液250 ml，靜脈滴注，1次/d，直至癥狀緩解；均給予生長(zhǎng)抑素(成都圣諾生物制藥有限公司產(chǎn)品)每小時(shí)25 μg速度靜脈均勻泵入，直至嘔吐癥狀、腹瀉癥狀消失；均給予依替米星(常州方圓制藥有限公司產(chǎn)品)100 mg，每日兩次加入鹽水靜滴。

1.3檢測(cè)指標(biāo) 于營(yíng)養(yǎng)治療前和營(yíng)養(yǎng)治療后晨起抽取兩組病人外周靜脈血，使用國產(chǎn)的CD3FITC/CD4PE和CD3FITC/CD8PE雙染試劑及流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+；采用紫外比色法檢測(cè)血清二胺氧化酶(DAO)的活性；采用終點(diǎn)顯色法檢測(cè)血清內(nèi)毒素含量；采用比色法測(cè)定D-乳酸含量。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1免疫指標(biāo)比較 兩組營(yíng)養(yǎng)治療后14 d血液CD3+、CD4+細(xì)胞陽性數(shù)及CD4+/CD8+均較營(yíng)養(yǎng)治療前顯著升高，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組明顯較腸外營(yíng)養(yǎng)組高(P<0.01)。見表1。

表1 兩組營(yíng)養(yǎng)治療前后免疫指標(biāo)比較

2.2兩組營(yíng)養(yǎng)治療前及營(yíng)養(yǎng)治療后14 d腸黏膜屏障功能受損指標(biāo)比較 兩組營(yíng)養(yǎng)治療14 d DAO活性、內(nèi)毒素及D-乳酸含量較營(yíng)養(yǎng)治療前均顯著降低(P<0.05)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組降低程度均明顯優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組營(yíng)養(yǎng)治療前后腸黏膜屏障功能受損指標(biāo)比較

2.3出院16個(gè)月后兩組隨訪情況 隨診發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組放射性腸炎有1例復(fù)發(fā)；腸外營(yíng)養(yǎng)組有5例復(fù)發(fā)，其中1例出院6個(gè)月后出現(xiàn)腸梗阻癥狀，增強(qiáng)CT顯示盆腔處小腸局部腸管管壁增厚、管腔變窄，經(jīng)禁食水、胃腸減壓、抗感染、腸外營(yíng)養(yǎng)等治療，癥狀好轉(zhuǎn)，9個(gè)月后梗阻癥狀再次出現(xiàn)，行手術(shù)治療：狹窄腸管略擴(kuò)大切除、端端吻合。其余兩組首次復(fù)發(fā)病例均經(jīng)免疫增強(qiáng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療好轉(zhuǎn)。兩組各死亡2例，原因?yàn)榘┓N廣泛擴(kuò)散轉(zhuǎn)移消耗致死。

3 討 論

急性放射性腸炎是腹腔癌腫放射治療后的腸道并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制與腸管的過量照射導(dǎo)致機(jī)體腸道免疫屏障、化學(xué)屏障、物理屏障受損密切相關(guān)〔7〕。在射線的過量照射下，腸壁局部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及腸道上皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷、凋亡、壞死、脫落，腸黏膜細(xì)胞受損，正常增殖細(xì)胞減少，引起腸絨毛縮脫落，致腸道黏膜出現(xiàn)充血、水腫。腸道黏膜層浸有大量嗜酸性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，毛細(xì)血管及小淋巴管擴(kuò)張，血管通透性增強(qiáng)，局部腸壁有絲分裂細(xì)胞銳減，隨著時(shí)間推移腸黏膜絨毛逐漸變短、吸收面積逐漸縮小，腸黏膜屏障受損，腸黏膜通透性增強(qiáng)，細(xì)菌移位、炎癥反應(yīng)發(fā)生，繼之腸黏膜炎癥性糜爛、潰瘍相繼出現(xiàn)〔8〕，如不及時(shí)有效的治療，會(huì)造成腸管畸形、腸穿孔等，后果嚴(yán)重。Li等〔9〕認(rèn)為放射性腸炎病人實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)行之有效，能明顯減輕較為嚴(yán)重的炎癥性應(yīng)激反應(yīng)。研究認(rèn)為〔10，11〕腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能明顯的抑制蛋白質(zhì)的分解、有利于蛋白質(zhì)的合成，降低腸黏膜的通透性，抑制細(xì)菌移位，減低血液中的內(nèi)毒素、D-乳酸的含量及DAO的活性，有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減輕腸黏膜的破壞、損傷，有助于腸黏膜的修復(fù)。魚油中含有二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等物質(zhì)，可以輔助降低機(jī)體內(nèi)三酰甘油濃度，能抑制炎性因子對(duì)腸黏膜細(xì)胞的刺激〔12，13〕，對(duì)抗炎有一定的療效，因而可以間接提高機(jī)體免疫功能，其機(jī)制與魚油阻斷內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)〔14〕。谷氨酰胺是核酸和蛋白質(zhì)合成的供氮體，促使放射受損的腸黏膜上皮細(xì)胞DNA的合成，促進(jìn)放射受損黏膜的修復(fù)，保持腸壁結(jié)構(gòu)的完整性，有效地減少腸道細(xì)菌的移位〔15，16〕。放射性腸炎的發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制復(fù)雜。首先，正常腸黏膜組織被過量輻射后，黏膜細(xì)胞內(nèi)的水分子產(chǎn)生大量的自由基。自由基能使細(xì)胞DNA斷裂和蛋白質(zhì)等大分子嚴(yán)重受損，引起細(xì)胞的凋亡〔17，18〕；其次，輻射激活的自由基可上調(diào)膠原蛋白基因和纖維蛋白基因表達(dá)，最終導(dǎo)致被輻射段腸壁纖維化及閉塞性動(dòng)脈內(nèi)膜炎的發(fā)生〔19〕，引起腸道上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞較為嚴(yán)重的炎性水腫、壞死等一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)，繼而引起后續(xù)的細(xì)胞的嚴(yán)重受損?？寡趸瘎┚哂星宄杂苫淖饔茫捎糜诜派湫阅c炎的治療〔20，21〕?？寡趸瘎┛蓽p少腸道組織輻射損傷后細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)程度〔22〕，減少較大劑量的放療引起腸壁輕度纖維化，改善和減輕放射性腸炎癥狀〔23〕。硫普羅寧是一種新型的含巰基抗氧化劑，可通過巰基與自由基的可逆性結(jié)合，清除大量的自由基，對(duì)正常的組織細(xì)胞有很好的保護(hù)作用。臨床可用于多種肝病的治療和重金屬中毒解救治療，也用于防治放化療所致毒副反應(yīng)〔24〕。研究結(jié)果顯示免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能調(diào)節(jié)放射性腸炎病人免疫功能，提高其免疫力；降低腸黏膜屏障的損傷程度，并可能對(duì)腸屏障功能有適當(dāng)?shù)男迯?fù)作用。這與相關(guān)研究大致相符〔8，10〕。本研究選取的42例病人均無明顯的腹膜刺激征，無腸梗阻癥狀，均為相對(duì)早期的放射性腸炎病人，以免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療確有效果。但對(duì)于較重的此類病人，如出現(xiàn)腸壁纖維化、腸管形態(tài)的改變、出現(xiàn)較嚴(yán)重的腸梗阻癥狀、出現(xiàn)腹腔內(nèi)膿腫、明顯的腹膜炎癥狀等等，本研究尚未進(jìn)行這方面重點(diǎn)的研究，治療的效果不詳，考慮應(yīng)手術(shù)治療。

本研究隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能調(diào)節(jié)放射性腸炎病人免疫功能，提高其免疫力；降低腸黏膜屏障的損傷程度，因而降低放射性腸炎復(fù)發(fā)率。

放射性腸炎的治療需要多種手段，如中醫(yī)中藥治療、中西醫(yī)結(jié)合治療〔25，26〕、應(yīng)用激素治療、美沙拉秦抗?jié)冎委煛?7〕、抗氧化治療〔28〕等，雖然取得了一定的療效，但均無確切的、理想的治療效果，我們以免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持及聯(lián)合硫普羅寧、抗炎藥物及抗菌藥物及生長(zhǎng)抑素治療較早期的放射性腸炎病人取得了較為滿意的結(jié)果。但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由于本研究樣本量不足，這個(gè)結(jié)論還須大樣本量繼續(xù)研究支持，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持及聯(lián)合硫普羅寧對(duì)放射性腸炎治療的遠(yuǎn)期效果，同時(shí)還要增加在腸黏膜的組織、病理學(xué)上的深入研究。