雷替曲塞聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌臨床療效

謝興旺 柯超 周紅見 裴勝利

(武漢市第三醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430060)

結(jié)直腸癌是一種比較多見的消化系統(tǒng)疾病，早期臨床癥狀主要為排便異常、腹痛、腹脹、進(jìn)行性消瘦等，發(fā)病隱匿。因此，一旦發(fā)現(xiàn)，病情往往已發(fā)展至中晚期〔1〕。目前，化療是治療晚期結(jié)直腸癌的主要方法之一。但老年患者多合并多種內(nèi)科疾病，且其免疫功能低下，化療耐受性弱，因此易增加化療風(fēng)險(xiǎn)。雷替曲塞主要通過抑制胸腺嘧啶合成酶活性進(jìn)而抑制癌細(xì)胞生長，是一種抗葉酸制劑〔2〕。西妥昔單抗可特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞膜表面的表皮生長因子受體，拮抗腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移，加快腫瘤細(xì)胞凋亡，從而提升臨床療效〔3〕。貝伐珠單抗是一種臨床常用的化療藥物，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖，阻斷新生血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖〔4〕。本文擬分析雷替曲塞聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2021年1于武漢市第三醫(yī)院胃腸外科收治的80例晚期結(jié)直腸癌患者，根據(jù)治療方法的不同，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各40例，甲組采用雷替曲塞聯(lián)合西妥昔單抗治療，乙組采用雷替曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗治療。甲組男27例，女13例，平均年齡(65.68±3.96)歲；乙組男29例，女11例，平均年齡(65.54±3.81)歲。兩組一般資料差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)〔5,6〕：腸鏡及病理活檢確診為Ⅳ期結(jié)直腸腺癌〔7〕；年齡60～75歲；美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0 或1分；經(jīng)CT、磁共振成像(MRI)確認(rèn)初診有單純肝轉(zhuǎn)移，至少有1個(gè)可測量的靶病灶；入組前1 w內(nèi)血常規(guī)及臟器功能正常；既往未接受過手術(shù)或輔助化療；預(yù)期生存超過6個(gè)月；無完全性腸梗阻、消化道出血等；心電圖基本正常；無化療禁忌證；患者均署知情同意書，且已獲得醫(yī)院倫理委員會審核。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究所用藥物過敏者；合并其他惡性腫瘤者；血栓史、惡性高血壓、消化道穿孔史、活動性出血、腸梗阻史；合并精神疾病者；血常規(guī)、肝腎功能、心功能顯著異常者。

1.2治療方法 入院后，所有患者給予常規(guī)對癥治療和化療。予以100 mg/m2奧沙利鉑(成都長青制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020647)靜滴2 h；然后200 mg/m2亞葉酸鈣(青海夏都醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041411)，400 mg/m2氟尿嘧啶(紫光古漢集團(tuán)衡陽制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050010)，3 mg/m2雷替曲塞(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213097)靜滴。

甲組在此基礎(chǔ)上予以西妥昔單抗(Merck Europe B.V，注冊證號S20171039)，首次給藥劑量為 400 mg/m2，靜滴2 h，以后每周 250 mg/m2，靜滴1 h，2 w為1個(gè)周期。乙組在此基礎(chǔ)上予以7.5 mg/kg貝伐珠單抗〔Roche Pharma (Schweiz) Ltd，注冊證號S20170036〕靜滴1.5 h，如耐受性良好下一次滴注時(shí)間縮短為1 h，2 w為1個(gè)周期。所有患者持續(xù)治療12個(gè)周期，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展(PD)或毒性不可耐受。

1.3觀察指標(biāo) (1)分析兩組臨床療效。根據(jù)實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)〔8〕，完全緩解(CR)：病灶全部消失；部分緩解(PR)：病灶長徑總和降低30%以上；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶長徑總和下降低于30%，或病灶長徑總和提高低于20%；疾病進(jìn)展(PD)：病灶長徑總和提高超過20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)治療前、治療后6個(gè)周期檢測兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平：采集患者空腹靜脈血5 ml，檢測血清癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測。試劑盒均購自優(yōu)利科(上海)生命科學(xué)有限公司，嚴(yán)格按照說明書流程操作。(3)治療前、治療后6個(gè)周期評估兩組卡氏功能狀態(tài)(KPS)評分〔9,10〕，滿分100分，分?jǐn)?shù)越高表示患者生活質(zhì)量越好。(4)對比兩組1年生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間。(5)觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療后，甲組臨床總有效率(42.50%，CR 0例，PR 17例、SD 16例、PD 7例)低于乙組(55.00%，CR 1例，PR 21例、SD 12例、PD 6例)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.25，P=0.26)。

2.2兩組治療前后血清CEA、SCC水平比較 治療前，兩組血清CEA、SCC水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組均明顯降低(P<0.05)；而組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清CEA、SCC水平比較

2.3兩組治療前后KPS評分比較 治療前，甲組和乙組KPS評分〔(68.91±6.46)、(68.29±5.33)分〕差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)周期，兩組均明顯升高〔(77.43±5.21)、(76.98±5.38)分；均P<0.05〕；而組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.4兩組1年生存期與疾病進(jìn)展時(shí)間比較 甲組與乙組1年生存期〔(10.86±1.22)、(10.78±1.26)個(gè)月〕與疾病進(jìn)展時(shí)間〔(7.34±0.83)、(7.05±0.90)個(gè)月〕差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.29、1.50，P=0.77、0.14)。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n=40，n)

3 討 論

結(jié)直腸癌的發(fā)生與飲食、便秘、遺傳等因素有關(guān)，在惡性腫瘤中其發(fā)病率居第三位，約占發(fā)病人群的10%；死亡率居第五，約占發(fā)病人群的8%〔11〕。晚期治療的主要目的是延長患者生命，而化療是治療晚期結(jié)直腸癌的主要手段之一。雷替曲塞能明顯抑制胸苷合酶，可用于治療中晚期結(jié)直腸癌，具有給藥簡便、有效的優(yōu)勢〔12〕。貝伐珠單抗是治療結(jié)直腸癌的主要藥物之一，可干擾腫瘤細(xì)胞供血血管，抑制腫瘤擴(kuò)散；還可抑制新的腫瘤血管形成，阻斷腫瘤組織的營養(yǎng)供應(yīng)，減緩或阻止腫瘤生長及侵襲，是一種血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑〔13，14〕。西妥昔單抗可與肝臟、皮膚等的表皮生長因子受體抗體結(jié)合，使其抗體受體復(fù)合物內(nèi)在化，并促使其從血液循環(huán)中清除，是一種抗表皮生長因子受體抗體藥物〔15〕。

目前，結(jié)直腸癌的分子靶點(diǎn)對表皮生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子的研究最多〔16，17〕。而貝伐珠單抗是一種抑制血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，西妥昔單抗是一種抗表皮生長因子受體的單克隆抗體。董明君等〔2〕、吳雯〔11〕研究結(jié)果顯示，雷替曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療晚期結(jié)直腸癌的療效明顯，且患者能耐受不良反應(yīng)。劉俊寶等〔18〕研究也顯示，雷替曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗治療結(jié)直腸癌的有效率稍高于聯(lián)合西妥昔單抗。相關(guān)研究中〔19〕，143例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受8個(gè)周期的誘導(dǎo)化療后，分別接受西妥昔單抗和貝伐珠單抗維持治療，隨訪10個(gè)月后，兩組無進(jìn)展生存率分別為50.8%和40.4%，且長期持續(xù)西妥昔單抗治療可能產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。本研究結(jié)果表明雷替曲塞聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效相當(dāng)，與李東玲等〔20〕的研究結(jié)果相似。但能夠論證該研究結(jié)果的相關(guān)資料較少，且本研究樣本量較小，數(shù)據(jù)存在一定不足，后續(xù)有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，雷替曲塞聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效相當(dāng)，且可有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，減少不良反應(yīng)發(fā)生，提高生存質(zhì)量。