高海拔地區(qū)新生兒呼吸窘迫綜合征初始呼吸支持策略的影響因素及早期結(jié)局分析

韓同英，葉瓊波，德吉玉珍，龍海赟，楊沖沖，李莉，玉珍*

呼吸窘迫綜合征（neonatal respiration distress syndrome，NRDS）是早產(chǎn)兒常見(jiàn)疾病之一，特別是胎齡小于34 周的早產(chǎn)兒，由于肺發(fā)育不成熟，出生后可能出現(xiàn)呼吸困難，需要補(bǔ)充肺表面活性物質(zhì)（PS）或呼吸支持策略輔助呼吸、緩解呼吸困難。在西藏地區(qū)，對(duì)于需要補(bǔ)充PS 的NRDS 患兒，呼吸支持策略只能應(yīng)用氣管插管-注入肺表面活性物質(zhì)-拔管后經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣（INSURE 技術(shù)）和機(jī)械通氣（mechanical ventilation，MV），而微創(chuàng)表面活性物質(zhì)運(yùn)用技術(shù)（LISA 技術(shù)和MIST 技術(shù)）目前尚無(wú)應(yīng)用的條件。2007 年版歐洲早產(chǎn)兒RDS 指南提出INSURE 技術(shù)可降低MV 使用率，減少由MV 引起的并發(fā)癥［1］。西藏地區(qū)平均海拔3 600 m 以上，氣壓低、含氧量低，早產(chǎn)兒NRDS 初始呼吸支持應(yīng)選擇MV 還是損傷相對(duì)較少的INSURE 技術(shù)，這與哪些因素有關(guān)，目前國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。本研究分析西藏高原地區(qū)NRDS 早產(chǎn)兒初始呼吸支持策略的影響因素及早期結(jié)局，旨在早期準(zhǔn)確識(shí)別影響NRDS 早產(chǎn)兒救治成功的相關(guān)因素，為高海拔地區(qū)優(yōu)化NRDS 早產(chǎn)兒早期呼吸支持策略提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究，選取2018 年6月至2020 年6 月在拉薩市人民醫(yī)院兒科新生兒病房住院的NRDS 早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生胎齡＜37 周；（2）入院時(shí)出生時(shí)間≤6 h；（3）符合第5 版《實(shí)用新生兒學(xué)》中NRDS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，根據(jù)《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征的防治共識(shí)指南》［3-4］應(yīng)用PS 治療；（4）入院后根據(jù)NRDS 防治指南應(yīng)用INSURE 或MV。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性呼吸道、消化道、心臟畸形者；（2）合并先天性遺傳代謝病者；（3）家長(zhǎng)不同意應(yīng)用PS 治療及MV 者；（4）僅需無(wú)創(chuàng)通氣，無(wú)需補(bǔ)充PS 者；（5）臨床資料不完整者。根據(jù)NRDS早產(chǎn)兒采用的呼吸支持治療策略分為INSURE 組和MV 組。

1.2 資料收集 通過(guò)查閱病歷收集早產(chǎn)兒的臨床資料，包括胎齡、出生體質(zhì)量、入院時(shí)出生時(shí)間，小于胎齡兒（SGA）、NRDS 3～4 級(jí)比例，生后Apgar 評(píng)分，胎位異常、臍帶異常、胎心異常、胎盤(pán)異常、羊水污染、宮內(nèi)窘迫；患兒母親的一般資料，包括年齡、長(zhǎng)期（自幼年至今）居住地海拔高度、產(chǎn)檢次數(shù)、剖宮產(chǎn)率、異常分娩率、農(nóng)牧民比例、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療情況、不良孕產(chǎn)史、妊娠期膽汁淤積綜合征（ICP）情況、胎膜早破情況、妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)前感染比例等。同時(shí)收集患兒早期并發(fā)癥〔支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、肺出血、氣胸、顱內(nèi)出血〕及結(jié)局（第2 劑PS 情況，住院天數(shù)、死亡情況）。

1.3 相關(guān)定義 SGA 指出生體質(zhì)量在同胎齡兒平均體質(zhì)量第10 百分位以下或低于平均體質(zhì)量2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的新生兒。NRDS 3 級(jí)指肺野透過(guò)度降低，心緣、膈緣模糊；NRDS 4 級(jí)指整個(gè)肺野呈白肺，支氣管充氣征明顯，似禿葉樹(shù)枝。異常分娩指分娩過(guò)程中產(chǎn)力、產(chǎn)道、胎兒和孕婦精神心理因素任何一個(gè)因素發(fā)生異常，導(dǎo)致分娩進(jìn)展受阻，通常稱難產(chǎn)。生后Apgar 評(píng)分、肺出血、BPD、氣胸、顱內(nèi)出血定義均參照第5 版《實(shí)用新生兒學(xué)》［2］。

1.4 INSURE 技術(shù) 根據(jù)《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征的防治共識(shí)指南》［3-4］，對(duì)于生后有自主呼吸的早產(chǎn)兒，使用無(wú)創(chuàng)呼吸支持，出生胎齡≤26 周且吸入氧濃度（FiO2）＞0.30或出生胎齡＞26周且FiO2＞0.40時(shí)，采用INSURE 技術(shù)+PS 治療。方法：首先給予患兒氣管插管，在球囊加壓給氧下經(jīng)氣管緩慢滴入PS，時(shí)間5～10 min，PS 滴入期間，氧流量3 L/min，吸氣末正壓18～20 cm H2O，呼氣末正壓5～6 cm H2O（1 cm H2O=0.009 8 kPa）。PS 滴入完畢后拔除氣管插管給予患兒無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。本院INSURE 技術(shù)拔管后多采用因經(jīng)鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV），根據(jù)患兒經(jīng)皮血氧飽和度、胸廓起伏、有無(wú)呼吸困難等臨床表現(xiàn)及動(dòng)脈血?dú)夥治銮闆r調(diào)節(jié)NIPPV 的參數(shù)。NIPPV 參數(shù)范圍：吸氣末正壓12～15 cm H2O，呼氣末正壓5～6 cm H2O，F(xiàn)iO2為0.35～0.40。若患兒FiO2進(jìn)行性增高，F(xiàn)iO2＞0.50或仍有呼吸困難，復(fù)查胸部X 線結(jié)果較應(yīng)用PS 之前無(wú)改善或加重者，則給予第2 劑PS 或MV。指南［3-4］推薦無(wú)創(chuàng)通氣常規(guī)應(yīng)用枸櫞酸咖啡因以減少呼吸暫停風(fēng)險(xiǎn)，故該組均給予枸櫞酸咖啡因治療。

1.5 MV 應(yīng)用指征［4］：（1）出生后無(wú)明顯自主呼吸，面罩正壓通氣復(fù)蘇無(wú)效；（2）頻繁呼吸暫停，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）治療無(wú)效；（3）FiO2＞0.60，動(dòng)脈氧分壓＜50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或經(jīng)皮血氧飽和度＜0.85；（4）動(dòng)脈二氧化碳分壓＞60 mm Hg，并伴有持續(xù)性酸中毒（pH 值＜7.2）。方法：在有創(chuàng)同步間隙指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）下緩慢滴入PS，呼氣末正壓6 cm H2O，吸氣末正壓18～20 cm H2O。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組比較采用成組t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's 確切概率法。采用多因素Logistic 回歸分析探討早產(chǎn)兒NRDS 應(yīng)用MV 的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 共納入183例NRDS 早產(chǎn)兒，其中男112例，女71例，胎齡（31.2±2.4）周；出生體質(zhì)量（1 450.8±441.4）g；INSURE 組122例，MV 組61例。兩組早產(chǎn)兒入院年齡、SGA、RDS 3～4 級(jí)、胎位異常、臍帶異常、胎心異常、胎盤(pán)異常、羊水污染、宮內(nèi)窘迫比例以及母親年齡、長(zhǎng)期居住地海拔、產(chǎn)檢次數(shù)、剖宮產(chǎn)率、異常分娩率、農(nóng)牧民比例、不良孕產(chǎn)史比例、ICP 比例、胎膜早破比例、妊娠期高血壓比例、產(chǎn)前感染比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MV 組早產(chǎn)兒胎齡，出生體質(zhì)量，生后1、5、10 min Apgar 評(píng)分均低于INSURE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。MV 組母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療比例高于INSURE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組NRDS 早產(chǎn)兒臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of two groups of RDS premature infants

2.2 不同胎齡比較 INSURE 組和MV 組早產(chǎn)兒NRDS不同胎齡構(gòu)成比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008），見(jiàn)表2。

表2 兩組不同胎齡早產(chǎn)兒的構(gòu)成比比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the composition of premature infants of different gestational ages between two groups

2.3 5 min Apgar 評(píng)分比較 INSURE 組和MV 組早產(chǎn)兒NRDS 5 min Apgar 評(píng)分構(gòu)成比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不同5 min Apgar 評(píng)分早產(chǎn)兒的構(gòu)成比比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the composition of premature infants of different 5 min Apgar score between two groups

2.4 并發(fā)癥及結(jié)局比較 兩組患兒并發(fā)癥及結(jié)局比較：MV 組早產(chǎn)兒肺出血發(fā)生率、死亡率均高于INSURE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組BPD、氣胸、顱內(nèi)出血發(fā)生率，應(yīng)用第2 劑PS 比例，住院天數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組死亡患兒多發(fā)生在生后7 d 內(nèi)，平均死亡時(shí)間（3.9±2.7）d，未達(dá)到診斷BPD 的時(shí)間，存活患兒MV 組BPD 的發(fā)生率高于INSURE 組〔43.2%（16/37）vs 16.1%（18/112）〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.659，P=0.001）,見(jiàn)表4。

表4 兩組RDS 早產(chǎn)兒并發(fā)癥及結(jié)局的比較Table 4 Comparison of complications and outcomes between two groups of RDS premature infants

INSURE 組中10例早產(chǎn)兒72 h 內(nèi)再次給予氣管插管行MV（未納入MV 組）。其中8例出現(xiàn)肺出血、2例出現(xiàn)氣胸；2例出生胎齡26 周，1例28 周，4例30 周，2例31 周，1例32 周早產(chǎn)兒，體質(zhì)量960～1 700 g；重度窒息1例，5 min Apgar 評(píng)分≤7 分2例，SGA 3例，母親未規(guī)律產(chǎn)檢（產(chǎn)檢≤4 次）且未完成產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療8例，母親合并重度子癇前期5例。以上10例再次插管行MV 患兒中，6例肺出血在生后1 周內(nèi)因合并其他臟器出血、敗血癥感染性休克等死亡，2例肺出血在生后1～3 周因敗血癥感染性休克死亡；2例合并嚴(yán)重氣胸的患兒在生后3 d 內(nèi)死亡。

2.5 影響早產(chǎn)兒NRDS 初始呼吸支持策略的因素 以是否需要MV（賦值：是=1，否=0）作為因變量，將胎齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、出生體質(zhì)量（賦值：實(shí)測(cè)值）、生后1、5、10 min Apgar 評(píng)分（賦值：實(shí)測(cè)值）、母親產(chǎn)前是否糖皮質(zhì)激素治療（賦值：是=1，否=0）作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，胎齡、生后5 min Apgar 評(píng)分、母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療是NRDS 早產(chǎn)兒應(yīng)用MV 的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 NRDS 早產(chǎn)兒不同治療方案影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of different NRDS treatment schemes for premature infants

3 討論

早產(chǎn)兒NRDS 是肺出血、氣胸、BPD 等疾病發(fā)生和死亡的重要原因。隨著NRDS 呼吸管理的進(jìn)步，機(jī)械通氣使用逐漸減少，BPD、新生兒肺出血、氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降，這些均極大地改善了早產(chǎn)兒預(yù)后［5］。JENSEN 等［5］認(rèn)為如果患兒生后有自主呼吸，胎齡較小或者需要氧濃度較高，可采用INSURE 技術(shù)補(bǔ)充PS，再應(yīng)用nCPAP，并指出早產(chǎn)兒在無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)，如果出現(xiàn)FiO2進(jìn)行性增高，F(xiàn)iO2＞50%或仍有呼吸困難時(shí)，應(yīng)給予MV。有研究指出可以應(yīng)用肺部超聲來(lái)評(píng)估早產(chǎn)兒NRDS 應(yīng)用無(wú)創(chuàng)通氣還是MV［6］。在氧含量低的高海拔地區(qū)，早產(chǎn)兒NRDS 初始選擇何種呼吸支持策略，與哪些因素相關(guān)受到臨床醫(yī)生們的關(guān)注。故本研究分析高海拔地區(qū)早產(chǎn)兒NRDS 的初始呼吸支持策略的影響因素及不同支持策略的早期結(jié)局，以更好地指導(dǎo)西藏高海拔地區(qū)早產(chǎn)兒NRDS 的救治。

本研究結(jié)果顯示，MV 組和INSURE 組母親長(zhǎng)期居住地海拔之間沒(méi)有差異，但有研究表明早產(chǎn)兒出生率隨著海拔的增加而增加，高海拔可能導(dǎo)致出生后缺氧通氣反應(yīng)減少，不規(guī)則呼吸增加，NRDS 早產(chǎn)兒可能需要更高的氧濃度以及更高的呼吸機(jī)參數(shù)［7-8］。但高海拔、低氧低壓對(duì)早產(chǎn)兒NRDS 初始呼吸支持策略是否有影響，需進(jìn)一步與平原地區(qū)進(jìn)行對(duì)比研究。而同在高海拔出生的早產(chǎn)兒，胎齡、5 min Apgar 評(píng)分、母親產(chǎn)前是否需糖皮質(zhì)激素治療是影響早產(chǎn)兒NRDS 初始呼吸支持策略的影響因素。國(guó)內(nèi)多中心研究結(jié)果顯示，胎齡越小，應(yīng)用MV 的早產(chǎn)兒比例越大［9］。本研究結(jié)果顯示，MV 組胎齡明顯低于INSURE 組，胎齡＜29 周應(yīng)用MV 的早產(chǎn)兒占61.9%，與文獻(xiàn)報(bào)道的胎齡＜29 周存在嚴(yán)重呼吸窘迫的早產(chǎn)兒應(yīng)積極給予MV治療［10］相一致。另有研究顯示，胎齡越小、5 min Apgar 評(píng)分越低，新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)越大，需要MV 的比例越高［11-12］。本研究顯示5 min Apgar 評(píng)分低的早產(chǎn)兒應(yīng)用MV 的風(fēng)險(xiǎn)是評(píng)分高患兒的2.162 倍〔95%CI（1.291，3.622）〕，5 min Apgar評(píng)分≤5 分的早產(chǎn)兒生后應(yīng)用MV 的比例達(dá)90%，與以上研究［11-12］結(jié)果一致。指南及相關(guān)研究指出產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療可改善早產(chǎn)兒預(yù)后，降低生后早期呼吸疾病等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，是極早產(chǎn)兒死亡的保護(hù)因素［13-14］。本研究顯示INSURE 組中有10例患兒在拔管后72 h 內(nèi)再次氣管插管，其中8例母親未完成糖皮質(zhì)激素促肺成熟。MV 組母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療比例高于INSURE 組，這可能與MV 組出生胎齡明顯低于INSURE 組有關(guān)。在西藏高原地區(qū)，由于經(jīng)濟(jì)、交通、文化習(xí)俗等原因，孕產(chǎn)婦缺乏圍生期健康知識(shí)，孕期產(chǎn)檢不規(guī)律［15］，常出現(xiàn)急癥才去醫(yī)院就診，很多胎齡≤34 周早產(chǎn)兒來(lái)不及產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促肺成熟等，在臨床中對(duì)于小胎齡早產(chǎn)兒，產(chǎn)科在保證母兒安全前提下應(yīng)盡可能地完成產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素促肺成熟［16］，但對(duì)于超未成熟兒、超低出生體質(zhì)量?jī)寒a(chǎn)前即使積極給予糖皮質(zhì)激素促肺成熟，出生后可能還是需要MV。本研究中早產(chǎn)兒在分娩前24 h 完成單療程糖皮質(zhì)激素治療的僅占9.3%（17/183），明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的63%［17］?？紤]到以上相關(guān)因素對(duì)NRDS 早產(chǎn)兒初始呼吸支持策略的影響，提示在西藏高原地區(qū)，做好孕產(chǎn)婦產(chǎn)前健康教育，加強(qiáng)圍生期保健，預(yù)防早產(chǎn)是關(guān)鍵，對(duì)于不可避免的早產(chǎn)，應(yīng)積極給予產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素促肺治療。加強(qiáng)產(chǎn)科、兒科醫(yī)護(hù)人員的新生兒復(fù)蘇培訓(xùn)，以減少窒息的發(fā)生，降低出生后新生兒MV 的使用率。

本研究結(jié)果顯示，MV 組早產(chǎn)兒的死亡率、肺出血發(fā)生率明顯高于INSURE 組，原因可能與MV 組胎齡小于INSURE 組，小胎齡早產(chǎn)兒PS 的生成少，肺泡的發(fā)育極不成熟，NRDS 發(fā)生率高等有關(guān)［18］，且MV 可通過(guò)高濃度氧氣、高氣道壓力、大潮氣量引起對(duì)氣道的損傷［19］。研究顯示胎齡＜32 周的NRDS 早產(chǎn)兒采用MV 容易發(fā)生BPD［20］，本研究結(jié)果顯示，MV 組存活患兒BPD 的發(fā)生率43.2%（16/37）明顯高于INSURE的16.7%（18/112），本研究早產(chǎn)兒BPD 的總發(fā)生率18.6%（34/183）略低于文獻(xiàn)報(bào)道的23.2%［21］，考慮與研究胎齡不同有關(guān)，INSURE 組BPD 的發(fā)生率結(jié)果與其他報(bào)道［12］一致。采用INSURE 技術(shù)治療NRDS 早產(chǎn)兒可顯著降低MV 的使用率，減少了壓力對(duì)肺的損傷，降低BPD 發(fā)生率；莊嚴(yán)等［22］報(bào)道也建議超早產(chǎn)兒盡早使用CPAP 甚至產(chǎn)房CPAP 或者T 組合復(fù)蘇器。但在本研究中，采用INSURE 技術(shù)的2例胎齡≤26 周早產(chǎn)兒均死亡，這可能與小胎齡早產(chǎn)兒病例少或者西藏地區(qū)新生兒護(hù)理救治水平有限有關(guān)?？傊?，INSURE 技術(shù)治療早產(chǎn)兒NRDS 可減少M(fèi)V 的應(yīng)用及早產(chǎn)兒對(duì)氧氣的需求。但文獻(xiàn)報(bào)道合理應(yīng)用MV 能減少死亡、BPD、氣胸等肺部并發(fā)癥的發(fā)生［5，12，19］，這需要進(jìn)一步的研究探討。

綜上所述，在西藏高原地區(qū)，臨床中在依據(jù)NRDS最新指南［3-4］的同時(shí)，需結(jié)合早產(chǎn)兒出生胎齡、生后5 min Apgar 評(píng)分以及產(chǎn)前是否需要糖皮質(zhì)激素促肺治療，選擇合適的呼吸支持治療，降低高原早產(chǎn)兒NRDS不良預(yù)后的發(fā)生率。通過(guò)做好產(chǎn)前孕產(chǎn)婦的健康管理，預(yù)防并避免早產(chǎn)，對(duì)于難以避免的早產(chǎn)給予積極的產(chǎn)前干預(yù)。臨床工作中加強(qiáng)產(chǎn)科、兒科合作，提高新生兒窒息復(fù)蘇技術(shù)以及早產(chǎn)兒救治水平，減少或縮短MV 的應(yīng)用時(shí)間，這些可能是降低西藏高海拔地區(qū)早產(chǎn)兒NRDS不良結(jié)局的重要措施。

作者貢獻(xiàn)：韓同英進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，論文的起草、初步撰寫(xiě)、修訂；葉瓊波、德吉玉珍、龍海赟、楊沖沖負(fù)責(zé)研究數(shù)據(jù)的收集及整理；李莉指導(dǎo)文章撰寫(xiě)，提出統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，圖表的繪制；玉珍提出研究思路，負(fù)責(zé)調(diào)查對(duì)象的選取標(biāo)準(zhǔn)及病例分組研究，論文最終版本修訂，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。

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