PD-1抑制劑替雷利珠單抗治療晚期惡性腫瘤的藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

羅詳沖，王周清，李瓊艷，毛貴兵，安 樂，朱家宏，陶娥紅，孫麗飛，王勝飛，李高峰

1曲靖市第二人民醫(yī)院心胸外科，云南曲靖 655000 2云南省腫瘤醫(yī)院胸外二科，昆明 650118

惡性腫瘤是目前世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病之一。2020年美國(guó)最新癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示[1]，1990—2017年惡性腫瘤死亡率整體下降了29%，其中2017年較2016年下降了2.2%，死亡例數(shù)減少了260萬(wàn)，這在一定程度上得益于基因靶向治療和免疫治療的興起。隨著對(duì)免疫治療的深入研究和探索，以程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1，PD-1)/及其配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)等[2-3]為靶點(diǎn)的治療廣泛應(yīng)用于臨床，其相應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)如帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(sintilimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)和伊匹單抗(ipilimumab)等[4-9],相繼在中國(guó)獲批上市，無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合治療均有獲益，顯著延長(zhǎng)了腫瘤患者的總生存期(overall survival，OS)，并徹底改變了惡性腫瘤的一線、二線和后線治療選擇，不斷改寫惡性腫瘤治療的臨床實(shí)踐和指南。

替雷利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)的抗PD-1單克隆抗體。該藥在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classic Hodgkin’s lymphoma，cHL)、尿路上皮癌(urothelium carcino-ma，UC)、非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)和胃癌(gastric cancer，GC)/胃食管交界癌(esophagogastric junction cancer，EGJC)及鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)等腫瘤治療中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力和安全性。本文就替雷利珠單抗的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制、藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)、臨床研究及不良反應(yīng)等方面的最新進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為臨床醫(yī)師提供借鑒和參考。

1 結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制

替雷利珠單抗是一種人源化高親和力的IgG4單克隆抗體，該抗體由兩條相同的輕鏈和兩條相同的重鏈組成，輕鏈和重鏈均由恒定區(qū)和可變區(qū)組成，其抗原結(jié)合片段(fragment of antigen binding，F(xiàn)ab)與靶點(diǎn)PD-1結(jié)合，可結(jié)晶片段(fragment crystallizable，F(xiàn)c)與Fcγ受體(Fcγ receptor，F(xiàn)cγR)結(jié)合而產(chǎn)生藥效動(dòng)力學(xué)，同時(shí)輕鏈上的3個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)域(complementarity determining regions，CDR)和重鏈上的CDR3與PD-1形成廣泛的相互作用[10-11]。研究表明，替雷利珠單抗Fc段經(jīng)基因工程改造，可減少與巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的FcγR結(jié)合，有效避免抗體依賴的細(xì)胞吞噬效應(yīng)，最大程度減少吞噬細(xì)胞對(duì)效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的吞噬而保留其數(shù)量及抗腫瘤作用[12-13]。該抗體可特異性靶向結(jié)合表達(dá)于CD4+和CD8+T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等表面的PD-1，且其結(jié)構(gòu)與抗原結(jié)合處的面積較大[14]，可徹底阻斷PD-1與表達(dá)于惡性腫瘤細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞及腫瘤浸潤(rùn)性樹突狀細(xì)胞等表面的PD-L1的相互作用，解除PD-1通路介導(dǎo)的T細(xì)胞免疫抑制，恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)和殺滅腫瘤的作用[15]。

2 藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)

不同PD-1抑制劑的藥效學(xué)特征存在差異。其中，由結(jié)合位點(diǎn)、結(jié)合面積、結(jié)合面重疊率和抗原決定簇之間立體構(gòu)型的合適度決定的親和力是影響PD-1抑制劑臨床療效和最佳使用劑量的最重要因素[16]。PD-1抑制劑的親和力可用平衡解離常數(shù)KD衡量，KD值越小，表示結(jié)合親和力越大；也可用半數(shù)抑制濃度(50% inhibitory concentration，IC50)與半數(shù)最大效應(yīng)濃度(concentration for 50% of maximal effect，EC50)表示，IC50及EC50值越低，親和力越高，抗腫瘤活性越高。Feng等[17]利用表面等離子體共振技術(shù)測(cè)試研究表明，替雷利珠單抗可識(shí)別PD-1上的關(guān)鍵表位Gln75、Thr76、Asp77和Arg86，以較高的特異性和親和力與PD-1結(jié)合，其與PD-1的結(jié)合面積為1112.2 A2，與PD-L1結(jié)合的重疊面高達(dá)82%，KD值為0.15 nmol/L[18]，而納武利尤單抗和帕博利珠單抗的KD值分別為3.06 nmol/L[19]和29 pmol/L[20]。替雷利珠單抗與PD-1結(jié)合的解離速率分別較納武利尤單抗和帕博利珠單抗減慢約50倍和100倍[17]，同時(shí)，替雷利珠單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗的IC50分別為0.066 mg/L、0.23 mg/L和0.089 mg/L[17]，可以看出替雷利珠單抗具有較高的親和力。

此外，群體藥代動(dòng)力學(xué)(population pharmacokinetics，popPK)模型分析顯示[21]，替雷利珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetic，PK)在0.5～10 mg/kg劑量范圍內(nèi)顯示線性，無(wú)隨時(shí)間變化的清除率(clearance，CL)。單次注射替雷利珠單抗200 mg后藥物分布容積為4.41 L，穩(wěn)態(tài)分布容積為5.247 L、CL為0.247 L/d，藥物消除半衰期為13.3 d；重復(fù)給藥后進(jìn)行popPK分析，CL為0.171 L/d，終末半衰期為26 d[8]。因此，替雷利珠單抗良好的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)為其療效奠定了基礎(chǔ)。

3 臨床研究

3.1 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤

cHL是一種治愈率較高的惡性淋巴瘤，一線首選方案為化療聯(lián)合放療，大部分患者可獲得完全緩解(complete response，CR)和較長(zhǎng)的OS，但部分復(fù)發(fā)或難治性cHL患者的治療仍是目前研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)[21]。近年來(lái)，以PD-1抑制劑為代表的免疫治療成為cHL治療的新選擇，有望打破cHL治療的壁壘。目前獲批用于治療cHL的PD-1抑制劑包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗及替雷利珠單抗。一項(xiàng)中國(guó)自主開展的Ⅱ期單臂、多中心臨床試驗(yàn)研究(NCT03209973)[22]評(píng)估了替雷利珠單抗用于治療復(fù)發(fā)或難治性cHL的有效性和安全性，該研究共納入70例接受自體干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)后未達(dá)到緩解或出現(xiàn)疾病進(jìn)展或既往經(jīng)過至少二線系統(tǒng)化療且不適合接受ASCT治療的復(fù)發(fā)或難治性cHL患者，接受替雷利珠單抗治療(200 mg靜脈輸注，3周1個(gè)療程)，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性或研究終止；其主要研究終點(diǎn)為由獨(dú)立審查委員會(huì)(independent review committee，IRC)評(píng)價(jià)的客觀緩解率(objective response rate，ORR)，次要研究終點(diǎn)為緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response，DOR)、治療起效時(shí)間(time to response，TTR)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和安全性。結(jié)果表明，患者中位隨訪時(shí)間為9.8個(gè)月，61例(87.1%)達(dá)到ORR，其中44例(62.9%)達(dá)到CR，所有患者均未達(dá)到中位PFS和OS，9個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為74.5%和98.6%；安全性方面，常見不良反應(yīng)(adverse events，AEs)為甲狀腺功能異常(21.4%)、皮膚不良反應(yīng)(8.6%)、肺炎(5.7%)等，且多為1或2級(jí)，安全可控。該研究證實(shí)替雷利珠單抗用于ASCT治療進(jìn)展或不能接受ASCT治療的cHL患者，療效好且耐受性良好?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準(zhǔn)替雷利珠單抗上市，用于治療至少經(jīng)過二線化療的復(fù)發(fā)或難治性cHL患者[8]。

3.2 尿路上皮癌

UC是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，90% 以上為膀胱尿路上皮癌。盡管鉑類聯(lián)合化療是晚期UC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但使用ICIs治療UC已成為目前主要趨勢(shì)[23]。基于IMvigor210-Cohort1研究[24]和KEYNOTE-052研究[25]，阿替利珠單抗和帕博利珠單抗獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于UC患者的一線治療；基于CheckMate275研究[26]、Study1108研究[27]和JAVELIN研究[28]，納武利尤單抗、度伐利尤單抗和阿維單抗獲FDA批準(zhǔn)用于UC患者的二線治療。

我國(guó)自主研發(fā)的替雷利珠單抗在UC治療領(lǐng)域也取得了突破性進(jìn)展。一項(xiàng)Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)(NCT04004221、BGB-A317-204)[29]評(píng)估了替雷利珠單抗用于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性UC患者的安全性和有效性，該研究共納入113例局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者，接受替雷利珠單抗治療(200 mg靜脈輸注，3周1個(gè)療程)，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性或研究終止；主要研究終點(diǎn)為ORR，次要研究終點(diǎn)為DOR、PFS、OS和安全性。結(jié)果表明，在104例可評(píng)估患者中，由IRC評(píng)估的ORR為24%(25例)、完全緩解率為10%(10例)、部分緩解(partial response，PR)率為14%(15例)、疾病控制率(disease control rate，DCR)為38%，中位OS為9.8個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的總生存率分別為67%和43%；中位PFS為2.1個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為32%和20%；安全性方面，大部分與治療相關(guān)的AEs為1～2級(jí)，3～4 級(jí)AEs的發(fā)生率為38%，最常見為貧血(27%)、發(fā)熱(19%)和食欲減退(19%)；免疫相關(guān)不良事件(immune related adverse events，irAEs)發(fā)生率為27%，3級(jí)以上irAEs的發(fā)生率僅為7%，無(wú)致死性irAEs發(fā)生。該研究表明，替雷利珠單抗在既往接受過含鉑化療的晚期UC患者中顯示出良好療效，且安全可控?；贐GB-A317-204研究，替雷利珠單抗在國(guó)內(nèi)獲批成為首個(gè)用于UC患者的PD-1抑制劑。

3.3 肺癌

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。隨著基因靶向藥物和免疫治療的蓬勃發(fā)展，晚期肺癌治療邁向了精準(zhǔn)化和多元化格局。針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的晚期肺癌患者可選擇相應(yīng)的靶向藥物；而驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的患者，可考慮免疫治療。從納武利尤單抗的二線治療到帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，免疫治療在晚期肺癌領(lǐng)域已實(shí)現(xiàn)全線覆蓋[30]。國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗和替雷利珠單抗在肺癌治療領(lǐng)域取得了可喜成果。其中，替雷利珠單抗因其獨(dú)特的藥學(xué)特性成為晚期NSCLC免疫治療領(lǐng)域的新星。目前多項(xiàng)臨床研究評(píng)估了替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療NSCLC的療效[31]。國(guó)內(nèi)開展的開放標(biāo)簽Ⅱ期臨床試驗(yàn)(BGB-A317-206)[32]探索替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療作為晚期肺癌一線治療的療效，該研究納入54例經(jīng)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)為晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(nonsquamous non-small cell lung cancer，NSQ-NSCLC)、鱗狀非小細(xì)胞肺癌(squamous non-small cell lung cancer，SQ-NSCLC)和廣泛期小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的患者，所有患者均接受替雷利珠單抗200 mg聯(lián)合4～6個(gè)周期的含鉑雙藥化療，其中NSQ組采用培美曲塞聯(lián)合鉑類雙藥化療4個(gè)周期，而后使用培美曲塞進(jìn)行維持治療；SQ組分別使用紫杉醇聯(lián)合鉑類雙藥化療(SQ-A組)和吉西他濱聯(lián)合鉑類雙藥化療(SQ-B組)；SCLC采用依托泊苷聯(lián)合鉑類雙藥化療，主要研究終點(diǎn)為ORR，次要研究終點(diǎn)為PFS和耐受性。結(jié)果表明，NSQ組、SQ-A組、SQ-B組和SCLC組的ORR分別為44%、80%、67%和77%；NSQ組、SQ-A組和SCLC組的中位PFS分別為9個(gè)月、7個(gè)月和6.9個(gè)月，SQ-B組的中位PFS未達(dá)到；除SCLC組的OS為15.6個(gè)月外，其余組的OS均未達(dá)到，NSQ組、SQ-A組、SQ-B組和SCLC組的1年總生存率分別為88%、93%、80%和76%。該研究表明，替雷利珠單抗聯(lián)合鉑類雙藥化療用于晚期肺癌患者的一線治療具有良好的抗腫瘤活性。

另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RATIONALE 307)[33]比較了替雷利珠單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療作為晚期SQ-NSCLC一線治療的療效，研究共納入355例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為ⅢB/Ⅳ期的SQ-NSCLC患者，按1∶1∶1 隨機(jī)分為三組，其中替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑為A組,替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+卡鉑為B組，單純紫杉醇聯(lián)合卡鉑為C組。主要研究終點(diǎn)為IRC評(píng)估的PFS，次要研究終點(diǎn)為OS、ORR、DOR和安全性。結(jié)果表明，中位隨訪時(shí)間為8.6個(gè)月，A組和B組患者的中位PFS均達(dá)到7.6個(gè)月，顯著高于C組的5.5個(gè)月；與C組相比，A組和B組患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別降低了47.8%和52.4%；此外，A組、B組和C組的ORR與DOR分別為72.5%、74.8%和49.6%與8.2個(gè)月、8.6個(gè)月和4.2個(gè)月，可以看出A組和B組的ORR和DOR均得到顯著改善，且未觀察到PD-L1表達(dá)水平與PFS或ORR間的關(guān)聯(lián)。安全性方面，三組患者最常見的3級(jí)及以上AEs是中性粒細(xì)胞水平下降，與化療毒副反應(yīng)一致；6例患者因發(fā)生與治療相關(guān)的AEs而死亡，但死亡未完全歸因于替雷利珠單抗。該研究表明，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，替雷利珠單抗聯(lián)合化療相較于單純化療，可顯著延長(zhǎng)和提高SQ-NSCLC患者的PFS和ORR，且耐受性良好?；谠撗芯?，2021年1月13日，NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性SQ-NSCLC的一線治療，填補(bǔ)了晚期肺鱗癌領(lǐng)域的一線治療空白。

此外，在中國(guó)人群中開展的開放性、多中心、隨機(jī)Ⅲ期臨床研究(RATIONALE 304)[34]評(píng)估了雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類與單純化療一線治療ⅢB或Ⅳ期NSQ-NSCLC患者的有效性和安全性。結(jié)果表明，中位隨訪時(shí)間為9.8個(gè)月，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的中位PFS、ORR與DOR分別為9.7個(gè)月與7.6個(gè)月、57.4%與36.9%、8.5個(gè)月與6.0個(gè)月，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組相較于單純化療組可顯著改善患者的PFS、ORR和DOR。安全性方面，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組發(fā)生的AEs多為輕度或中度?；赗ATIONALE 304的研究成果，2021年6月22日NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因突變陰性的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSQ-NSCLC的一線治療。

3.4 肝細(xì)胞癌

目前HCC的化療敏感性差，以抗血管生成為主的靶向藥物如索拉非尼(sorafenib)、侖伐替尼(lenvatinib)和瑞戈非尼(regorafenib)治療是晚期HCC的主要治療手段，但療效十分有限[35]。近年來(lái)，ICIs在HCC臨床治療中展現(xiàn)出良好療效，基于CheckMate-040研究[36]和KEYNOTE-224研究[37]的結(jié)果，納武利尤單抗和帕博利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)用于晚期HCC的二線治療。替雷利珠單抗作為中國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物在HCC領(lǐng)域也獲得了良好的證據(jù)支持。一項(xiàng)替雷利珠單抗用于晚期實(shí)體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(RATIONALE 102)[38]表明，經(jīng)過中位8個(gè)月的隨訪，接受替雷利珠單抗治療的HCC患者的ORR為17%，中位PFS為4.0個(gè)月。一項(xiàng)“頭對(duì)頭”Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究(RATIONALE 301、NCT03412773)[39]比較替雷利珠單抗與索拉非尼一線治療不可切除HCC的療效正在開展中，期待取得滿意結(jié)果。因此，替雷利珠單抗在晚期HCC患者中顯示出良好的抗腫瘤潛力，隨著研究的不斷深入，希望其在HCC一線、二線和后線治療中均獲得良好的療效及安全性，為晚期HCC患者帶來(lái)新的選擇。

3.5 食管鱗狀細(xì)胞癌和胃癌/胃食管交界癌

目前晚期消化道腫瘤如ESCC和GC/EGJC的主要治療方法為化療和放療，但效果欠佳、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，患者總體預(yù)后較差[40]。隨著免疫治療在多個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域取到突破，其在消化道腫瘤領(lǐng)域也極具前景。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究(NCT03469557)[41]評(píng)估了替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性ESCC或GC/EGJC患者的安全性和抗腫瘤活性，該研究共納入30例患者，其中15例ESCC患者接受替雷利珠單抗聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶治療,15例GC/EGJC患者接受替雷利珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱治療。主要研究終點(diǎn)為安全性和耐受性，次要研究終點(diǎn)為ORR、DOR、DCR和PFS。結(jié)果表明，與治療相關(guān)最常見的AEs為貧血、食欲減退、惡心和乏力；無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，在ESCC和GC/EGJC患者中，替雷利珠單抗均可產(chǎn)生持久的臨床應(yīng)答。在ESCC和GC/EGJC隊(duì)列中，患者的ORR和DCR均相同，分別為46.7%和80.0%；每個(gè)隊(duì)列均有7例患者獲得PR，ESCC隊(duì)列中5例患者獲得疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，GC/EGJC隊(duì)列中3例患者獲得SD。ESCC組的中位DOR為12.8個(gè)月，GC/EGJC組的中位DOR仍不成熟，ESCC組和GC/EGJC組的中位PFS分別為10.4個(gè)月和6.1個(gè)月。該研究顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療ESCC和GC/EGJC顯示出持久的療效，且患者耐受性良好。

3.6 其他惡性腫瘤

替雷利珠單抗在NPC[42]、乳腺癌[43]等多種瘤體中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和耐受性，一系列相關(guān)臨床試驗(yàn)研究正在開展中(表1)，期待獲得滿意的臨床效果，為晚期惡性腫瘤患者帶來(lái)希望。

表1 正在開展的替雷利珠單抗治療晚期惡性腫瘤患者的臨床試驗(yàn)研究

4 不良反應(yīng)

基于目前替雷利珠單抗的Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，與替雷利珠單抗治療相關(guān)的常見AEs多為1級(jí)或2級(jí)，且安全可控，主要包括發(fā)熱、甲狀腺功能減退癥、體質(zhì)量增加、瘙癢癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、上呼吸道感染、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、咳嗽、疲乏、血膽紅素升高等[24，30，33，39，41]。3級(jí)及以上常見AEs為重度皮膚反應(yīng)、貧血、肺部炎癥、高血壓及腎上腺皮質(zhì)功能不全等[24，30，44]。

5 小結(jié)與展望

免疫治療是目前惡性腫瘤領(lǐng)域進(jìn)展最快的治療策略和方法，不同的免疫抑制劑聯(lián)合化療或抗血管生成藥物治療惡性腫瘤方面均取得了重要突破。替雷利珠單抗作為國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的PD-1抑制劑創(chuàng)新藥，因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，在cHL、UC及肺癌等多種瘤體的治療中取得了成功并獲批上市，為惡性腫瘤患者提供了治療新策略。與此同時(shí)，也面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，如何根據(jù)個(gè)體化精準(zhǔn)選擇替雷利珠單抗或其他PD-1抑制劑；其次，目前聯(lián)合治療是惡性腫瘤治療的重要選擇，在多種治療模式可選擇的情況下，如何決策替雷利珠單抗聯(lián)合化療或抗血管生成藥物或單藥治療是未來(lái)研究和探索的重點(diǎn)；再次，需進(jìn)一步探索篩選替雷利珠單抗治療獲益人群的生物標(biāo)志物；最后，需探索解決替雷利珠單抗的耐藥問題，如替雷利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物或其他免疫抑制劑以克服其免疫耐藥。相信隨著更多臨床研究的開展和不斷探索，替雷利珠單抗的應(yīng)用將覆蓋更多瘤種并取得良好療效，造福更多惡性腫瘤患者。

作者貢獻(xiàn)：羅詳沖負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索和論文撰寫；王周清、李瓊艷、毛貴兵、安樂、朱家宏、陶娥紅、孫麗飛、王勝飛負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料收集；李高峰負(fù)責(zé)寫作指導(dǎo)和論文修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突