不容忽視的心肌炎
——來自《2021年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南》的啟示

邱露虹，劉穎嫻，徐希奇

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100730

2021年9月，EurHeartJ發(fā)布了《2021年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南》(下文簡稱“2021年版指南”)，其對2016年版心力衰竭指南中不完善、不準確的內(nèi)容進行了全面更新[1]，并納入了最新研究進展和診治觀點，以期更好地指導(dǎo)臨床實踐，更有效地控制病情進展，改變當前急慢性心力衰竭患者診治不規(guī)范的現(xiàn)狀。

2021年版指南的一項重大更新為：強調(diào)心肌炎是急慢性心力衰竭不容忽視的病因之一，并對其診治策略進行系統(tǒng)闡述。鑒于我國心肌炎的診斷多以臨床診斷為主，其與心力衰竭的關(guān)系尚未得到足夠重視，本文謹對心肌炎在急慢性心力衰竭中的作用及其診治策略進行解讀，以期提高此類疾病的臨床診治水平。

1 急性心肌炎是急慢性心力衰竭的重要病因

心肌炎是一種比較常見的心臟疾病，通常指心肌組織的炎癥性疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球疾病負擔報告，心肌炎較多見于年輕患者，但各年齡段均可發(fā)病[2]。其臨床異質(zhì)性較大，輕者可無明顯臨床癥狀或僅有輕微胸痛，也可出現(xiàn)不同程度的心室功能障礙，嚴重者可發(fā)生危及生命的心源性休克、心律失常甚至猝死。心肌炎如得不到及時治療，存在發(fā)生急性或慢性心力衰竭的風險。流行病學研究提示，全球每年約150萬人發(fā)生急性心肌炎，其中0.5%～4.0%可進展為擴張型心肌病[3]；另有研究表明，9%～30%的成人擴張型心肌病和46%的兒童擴張型心肌病經(jīng)心內(nèi)膜心肌活檢證實為心肌炎[4-5]。心肌炎既是急性心力衰竭的常見病因，也是慢性心力衰竭的重要病因之一。因此，及時識別心肌炎應(yīng)成為心力衰竭精準診斷和治療的臨床關(guān)鍵問題之一，也是制訂個體化精準治療策略的基礎(chǔ)。

2 心肌炎的病因

心肌炎的常見病因包括感染、免疫性疾病、藥物或毒物等，分別引起感染性心肌炎、自身免疫性心肌炎和中毒性心肌炎等。病毒、細菌、真菌、寄生蟲等病原體均可引起感染性心肌炎，臨床上以病毒性心肌炎最為常見。腺病毒、腸道病毒(柯薩奇病毒和埃可病毒)、人類細小病毒B19(parvovirus B19，PVB19)、人類皰疹病毒6型(human herpes virus 6，HHV-6)、EB病毒和巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)等可直接侵入心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和淋巴細胞等，早期通過增殖方式直接損害心肌細胞，后期通過誘發(fā)細胞免疫或體液免疫反應(yīng)繼續(xù)損傷心肌細胞。而人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、流感病毒和冠狀病毒(如SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV)等則被認為通過異常激活免疫系統(tǒng)間接誘發(fā)心肌炎，但亦有少數(shù)病例報道在心肌炎患者的心肌細胞中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2病毒顆粒，且體外研究亦證實心肌細胞對SARS-CoV-2易感[6]。近年來，病原學研究證實歐洲致心肌炎病毒譜已發(fā)生變化，心肌活檢標本主要檢出病毒已由柯薩奇病毒和腺病毒轉(zhuǎn)變?yōu)镻VB19和HHV-6[7]。目前，我國仍缺乏病毒性心肌炎病毒譜的研究報道，相關(guān)研究工作仍在進行中。此外，伯氏疏螺旋體感染所致的萊姆心肌炎在美國有較多報道[8]，隨著我國對萊姆病重視程度的不斷提高，萊姆病相關(guān)性心肌炎的臨床報道也不斷增多。

除感染性心肌炎外，免疫性心肌炎在臨床上也較為常見。隨著我國風濕性疾病整體診療水平的不斷提高，免疫性疾病導(dǎo)致的心肌炎逐漸得到重視。心肌炎有時是某些自身免疫性疾病的首發(fā)表現(xiàn)，如心臟結(jié)節(jié)病、巨細胞性心肌炎和嗜酸性粒細胞性心肌炎等；也可能是系統(tǒng)性自身免疫性疾病累及心臟，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎等。此外，隨著程序性死亡[蛋白]-1及其配體-1 (programmed death-1/ ligand-1，PD-1/L1)抑制劑等免疫檢查點單抗藥物在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，其導(dǎo)致的免疫性心肌炎受到臨床醫(yī)師高度關(guān)注，盡管發(fā)生率僅約6/10 000，但死亡率高達46%[9]。因此，臨床應(yīng)用PD-1/L1抑制劑的過程中需進行密切監(jiān)測，一旦發(fā)生心肌炎應(yīng)由腫瘤內(nèi)科、心內(nèi)科等多學科團隊專家共同管理[10]。

其他藥物如蒽環(huán)類抗生素、氯氮平、5-氟尿嘧啶和腎上腺素能藥物等亦具有一定的心臟毒性，臨床應(yīng)用過程中需警惕心肌炎的可能。此外，成癮性物質(zhì)如酒精、苯丙胺和可卡因等也具有心臟毒性，同樣可導(dǎo)致急慢性心肌損傷。

3 疑診心肌炎的判斷標準

2021年版指南建議疑診心肌炎的判斷標準為：排除冠心病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病或其他已知病因后，符合心肌炎臨床表現(xiàn)且具有1個或以上診斷性檢查[最好為心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)]陽性。

心肌炎的主要臨床表現(xiàn)可分為3類：急性/新發(fā)胸痛、急慢性心力衰竭相關(guān)癥狀(如呼吸困難、左/右心力衰竭體征等)和不明原因的心律失?；蜮啦∈?。結(jié)合患者病史特點，疑診心肌炎時可行以下4項診斷性檢查，其陽性表現(xiàn)如下：(1)心電圖提示新發(fā)ST-T異?；騍T-T動態(tài)改變，包括假性心肌梗死樣ST段抬高、房性或室性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、QRS波異常；(2)肌鈣蛋白升高且呈心肌壞死樣動態(tài)演變；(3)超聲心動圖發(fā)現(xiàn)新發(fā)心臟結(jié)構(gòu)或功能異常、局部或整體室壁運動異常且無心室擴張或僅輕度心室擴張、心室壁水腫增厚、心包積液或心腔內(nèi)血栓等；(4)CMR通過T1和T2 mapping、細胞外容積(extracellular volume，ECV)和延遲增強顯像提示心肌水腫、炎癥和纖維化等。

心肌炎是一項排除性診斷，可完善其他檢查以排除常見疾病或進一步行心肌活檢實現(xiàn)確診。(1)冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)：可用于排除冠心病或急性冠脈綜合征；(2)心內(nèi)膜心肌活檢：可用于心肌炎的診斷和治療指導(dǎo)；(3)心臟正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)：可用于不能進行CMR檢查、懷疑系統(tǒng)性自身免疫性疾病和心臟結(jié)節(jié)病的患者；(4)實驗室檢查：包括肌酸肌酶、肝腎功能、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、甲狀腺功能、鐵代謝、自身免疫性疾病標志物、C反應(yīng)蛋白等。需注意的是，血液病毒聚合酶鏈式反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測出常見嗜心肌細胞病毒提示全身性感染，不能替代心肌活檢樣本原位病毒學檢測；非心肌炎患者血清抗嗜心肌細胞病毒IgG抗體陽性常見，臨床診斷價值有限；必要時應(yīng)結(jié)合臨床進行特殊病原學檢測，如SARS-CoV-2、HIV、CMV和伯氏疏螺旋體等。

4 疑診心肌炎的特殊檢查

4.1 心臟磁共振

適應(yīng)證：所有符合疑診心肌炎判斷標準的患者初診時均應(yīng)進行CMR檢查；隨訪過程中出現(xiàn)持續(xù)超聲心動圖異常、心律失?；蛐碾妶D異常等的患者應(yīng)復(fù)查CMR。

心肌炎CMR判斷指標：(1)基線：出現(xiàn)癥狀后2周內(nèi)進行T1加權(quán)(觀察心肌炎癥及損傷)和T2加權(quán)(觀察心肌水腫)，ECV和延遲強化成像。(2)隨訪：延遲強化掃描評估心肌瘢痕程度，T1加權(quán)及T2加權(quán)評估心肌是否存在炎癥。

診斷意義：在急性期，符合至少1條基于T2的評判標準(彌漫或局部心肌T2值增加或T2加權(quán)信號增強)及至少1條基于T1的評判標準(心肌T1值增高、ECV增加或出現(xiàn)延遲強化)可診斷為心肌炎；當患者臨床表現(xiàn)較符合時，僅符合1條評判標準(即基于T1或基于T2)，亦支持心肌炎診斷，但在急性期特異性較弱；在慢性期，T1、T2掃描陰性不足以排除持續(xù)性存在的心肌炎癥。

4.2 心內(nèi)膜心肌活檢

心內(nèi)膜心肌活檢的目的是明確心肌炎的病理類型和有無病毒感染，在心力衰竭標準治療的基礎(chǔ)上為心肌炎對因治療提供了關(guān)鍵證據(jù)支持。對于病毒學陰性的不明原因心肌炎、巨細胞性心肌炎、嗜酸性粒細胞性心肌炎、心臟結(jié)節(jié)病和血管炎患者，可考慮免疫抑制治療，對于感染性心肌炎則需啟動抗感染治療。

4.2.1 適應(yīng)證

2021年版指南推薦疑診心肌炎時行心內(nèi)膜心肌活檢，其適應(yīng)證為：進行性或持續(xù)性嚴重心功能障礙、致死性室性心律失常、二度Ⅱ型和高度房室傳導(dǎo)阻滯，且短期常規(guī)治療(1～2周)無效的患者；疑診巨細胞性心肌炎、嗜酸性粒細胞性心肌炎、心臟結(jié)節(jié)病及全身炎癥性疾病等需明確病因或給予特殊治療時。

4.2.2 部位及取材數(shù)量

心內(nèi)膜心肌活檢的常規(guī)取樣部位為右心室間隔部心肌，只有當病變主要累及左心室或存在左心室腫瘤時才需行左心室活檢?；顧z時至少鉗取5塊心肌組織，最好取7塊，其中3塊用于組織病理學診斷，2塊用于DNA病毒PCR測序，2塊用于RNA病毒和病毒復(fù)制檢測，其目的是盡量避免取樣誤差造成的假陰性結(jié)果，左右心室同時取樣或在CMR/PET引導(dǎo)下進行心肌活檢具有一定的臨床價值。

4.2.3 心肌炎的病理學診斷標準

病理學診斷應(yīng)結(jié)合組織學、免疫學和免疫組化結(jié)果進行判斷，組織學標準即Dallas標準[11]：心肌炎癥伴心肌細胞非缺血性變性或壞死，免疫組化標準為白細胞≥14個/mm2，且CD3+T細胞≥7個/mm2，單核細胞≥4個/mm2。

4.2.4 病原體檢測

2021年版指南建議疑診心肌炎應(yīng)常規(guī)行嗜心肌病毒(包括PVB19、HHV-4、HHV-6、腸道病毒、腺病毒和柯薩奇病毒等)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)(reverse transcription PCR，RT-PCR)病毒基因組分析；并檢測病毒mRNA以判斷有無復(fù)制；考慮特殊病原體感染時，也可行CMV、HIV、伯氏疏螺旋體、立克次體或SARS-CoV-2等病原體檢測。

5 心力衰竭疑診心肌炎的治療策略

心力衰竭疑診心肌炎時，應(yīng)完善病史、癥狀和體征、心電圖、實驗室、超聲心動圖及CMR等檢查，然后行冠狀動脈CT或CAG檢查。如診斷為冠心病，則根據(jù)病情給予相應(yīng)的抗心肌缺血治療，并同時聯(lián)合抗心力衰竭治療；如病情穩(wěn)定則繼續(xù)治療，如療效不佳應(yīng)考慮心內(nèi)膜心肌活檢；如經(jīng)冠狀動脈CT或CAG檢查排除冠心病，應(yīng)考慮是否合并自身免疫性疾病、感染性或中毒性心肌炎等，建議行心內(nèi)膜心肌活檢，確診后可考慮使用免疫抑制劑或抗感染治療；對于循環(huán)血流動力學不穩(wěn)定的患者也可考慮機械循環(huán)支持治療(圖1)。

圖1 心力衰竭疑診心肌炎患者的管理流程[1]ECG：心電圖；CMR：心臟磁共振；CAG：冠狀動脈造影；CAD：冠狀動脈疾??；EMB：心內(nèi)膜心肌活檢；MCS：機械循環(huán)支持

6 心力衰竭合并心肌炎的治療

6.1 急性心肌炎

急性心肌炎如導(dǎo)致心肌組織廣泛損傷，臨床狀態(tài)迅速嚴重惡化，患者可出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定甚至心源性休克或致命性心律失常，此種情形為暴發(fā)性心肌炎。有時急性心力衰竭是暴發(fā)性心肌炎患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)。暴發(fā)性心肌炎合并急性心力衰竭應(yīng)立即給予血管活性藥物、機械循環(huán)支持等治療以維持血流動力學的穩(wěn)定，常用的機械循環(huán)支持治療手段包括主動脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)、靜-動脈體外膜肺氧合(venous-arterial extracorporeal membrane oxygenation，va-ECMO)、左室輔助裝置(left ventricular assist device，LVAD)等。如心內(nèi)膜心肌活檢結(jié)果提示存在活動性病毒感染，應(yīng)在抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上給予抗病毒藥物(如更昔洛韋等)。對于暴發(fā)性心肌炎可經(jīng)驗性使用大劑量激素沖擊治療和靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)以抑制患者體內(nèi)的炎癥風暴，病情穩(wěn)定后可給予潑尼松，并口服免疫抑制劑如環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、他克莫司等繼續(xù)治療。據(jù)文獻報道，IVIG聯(lián)合免疫吸附治療可改善心肌炎患者的心功能，但免疫吸附治療在臨床應(yīng)用較少，僅在前述治療無效時可考慮使用免疫吸附治療直接清除患者體內(nèi)過量的細胞因子[12]。

對于發(fā)病48 h內(nèi)且肌鈣蛋白升高、心功能下降和/或心律失常的患者應(yīng)立即收入院。非暴發(fā)性心肌炎患者比暴發(fā)性心肌炎患者的左心室功能受損程度輕，其左心室射血分數(shù)可維持正?；蚵杂邢陆礫13]。對于急性期心肌炎存在左心室收縮功能下降時，建議按照射血分數(shù)降低性心力衰竭給予相應(yīng)治療。如心內(nèi)膜心肌活檢確診為急性心肌炎且病毒陰性患者，可考慮給予免疫抑制劑治療；檢測到活動性感染則可給予抗感染治療。既往免疫抑制劑治療心肌炎的臨床研究結(jié)果差異較大，主要原因是難以準確納入足夠的心肌炎患者，目前仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科治療心肌炎首選的免疫抑制治療方案為潑尼松聯(lián)合環(huán)孢素A，依據(jù)心肌炎癥活動情況維持3～12個月，以避免患者最終進展為炎癥性心肌病。經(jīng)規(guī)范治療后如心肌酶降至正常、心律失常消失、心臟收縮功能穩(wěn)定，應(yīng)繼續(xù)給予標準抗心力衰竭治療至少6個月。長期隨訪過程中，此類患者一般預(yù)后良好。

6.2 炎癥性心肌病

50%的急性心肌炎患者經(jīng)系統(tǒng)治療后，心肌炎癥可在2～4周內(nèi)逐漸消失[11]，高達30%的急性心肌炎患者可進展為擴張型心肌病[14]，最終引發(fā)充血性心力衰竭，其主要原因為患者長期未得到及時診治或出院后持續(xù)存在心肌炎癥。此外，既往被診斷為特發(fā)性擴張型心肌病的患者在進行心肌活檢等全面檢查后，約9%的患者被重新診斷為心肌炎[15]。因此，心肌炎也是慢性心力衰竭的重要病因。若心內(nèi)膜心肌活檢明確為慢性心肌炎癥，且無活動性病毒感染證據(jù)，可考慮給予免疫調(diào)節(jié)治療。但目前尚缺乏免疫調(diào)節(jié)治療炎癥性心肌病長期療效的隨機對照研究證據(jù)。

7 小結(jié)

2021年版指南的更新主要基于近年來心力衰竭領(lǐng)域不斷出現(xiàn)的最新循證醫(yī)學證據(jù)，其中心肌炎已成為急慢性心力衰竭的常見病因之一，建議臨床醫(yī)師對所有心力衰竭患者均首先探尋病因，并提高心力衰竭合并心肌炎的診斷意識。對于符合疑診心肌炎診斷標準的患者應(yīng)繼續(xù)完善CMR檢查，必要時完善心內(nèi)膜心肌活檢，以明確心肌炎的診斷、病毒檢測和病理分型等，為后續(xù)治療提供可靠依據(jù)。盡管心肌炎的診治已取得一定進展，但仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，臨床醫(yī)師應(yīng)高度關(guān)注并積極開展相關(guān)研究工作，全面提升急性心肌炎、炎癥性心肌病的診治水平。

作者貢獻：邱露虹負責查閱文獻、撰寫論文；徐希奇、劉穎嫻負責審核及修訂論文。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突