伴自殺自傷行為的青少年情感障礙患者炎性細胞因子水平對照研究

崔利軍 楊永濤 崔偉 張麗麗 郭艷梅

1河北省精神衛(wèi)生中心（河北 保定 071000）；2珠海市慢性病防治中心（廣東 珠海 519000）

自殺（suicide）是指個體蓄意或自愿采取各種手段來結束自己生命的危險行為，非自殺性自傷行為（non-suicidal self-injury，NSSI）是個體在無自殺意識的情況下，采用一系列反復、故意的行為直接傷害自己身體，如使用利器割傷皮膚、咬傷自己、燙烙自己等［1］。常見的自殺自傷行為包括自殺未遂（suicide attempt，SA）與非自殺性自傷，二者在青少年時期常共同發(fā)生，是自殺死亡的顯著預測因素［2-3］。近年青少年的自殺率急劇上升，成為年輕人死亡的主要原因之一，也是世界范圍內的一個重大健康問題［4］。我國青少年的自傷自殺也日益嚴重，許燕等［5］對廣東地區(qū)青少年自傷自殺行為的現(xiàn)狀調查顯示發(fā)生率為14.57%。GHINEA［7］對德國一項610 例12～18 歲有關符合DSM-5 非自殺性自傷（NSSI）的研究中發(fā)現(xiàn)，沒有共病的單獨的NSSI 患者僅占3.7%，而存在共病的患者中71.95%共病情感障礙。因此，自傷自殺是青少年情感障礙的表現(xiàn)之一。其發(fā)病機制不明，神經(jīng)免疫異常是探索的方向之一，情感障礙與慢性低水平的炎性反應有關，大量的研究發(fā)現(xiàn)情感障礙患者中存在多種炎性細胞因子的改變［8-9］。KIM［10］對包括雙相障礙和抑郁障礙的45 例伴有NSSI 的患者研究發(fā)現(xiàn)，伴有NSSI 的患者腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平高于不伴有NSSI 患者組。因此，本研究通過對伴有自殺自傷青少年情感障礙患者進行對照研究，探討自傷自殺行為與炎性細胞因子的相關關系，以期能夠找到青少年情感障礙患者的自傷自殺行為早期預測生物學指標，以利于早期干預，減少自傷自殺事件的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入組標準采用簡明國際神經(jīng)精神訪談中文版（Mini-International Neuropsychiatric Interview）MINI 進行訪談。按照《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5 版》（Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders Fifth Edition，DSM-5）雙相Ⅰ型障礙目前為抑郁發(fā)作或雙相Ⅱ型障礙目前為抑郁發(fā)作的診斷標準，及抑郁癥的診斷標準［11］，漢密爾頓抑郁量表17 項（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）≥18 分；受教育年限≥6年；近1 個月內未系統(tǒng)治療。有自傷行為患者的入組標準：近一個月內有自傷行為，傷口已愈合或已結痂，傷口局部無發(fā)紅、疼痛、腫脹、膿液等，患者體溫正常，血常規(guī)白細胞計數(shù)及中性粒細胞比例在正常范圍。

1.1.2 排除標準器質性精神障礙；精神發(fā)育遲滯者；嚴重軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；腦外傷史者；妊娠或哺乳期婦女；入組前3 個月曾接受任何激素治療、免疫調節(jié)藥物或其他可能與影響神經(jīng)內分泌及神經(jīng)免疫藥物治療；無視覺和聽覺疾病者。

1.1.3 病例資料研究對象均為河北省精神衛(wèi)生中心2020年4月至11月的住院青少年情感障礙患者78 例，年齡為15～24 歲。將患者分為不伴自殺自傷行為組（non-suicidal/self-injury behavior group）共26 例（33.33%），伴有自殺自傷行為組（suicidal/self-injury behavior group）共52 例（66.67%），其中單純自傷（NSSI-only）19 例（36.54%），自傷合并自殺未遂者（NSSI+SA）33 例（63.46%）。自傷方式：用刀和利器割刺自己46 例（88.46%），用煙頭燙自己2 例（3.85%），摳或抓自己、用力拔扯自己的頭發(fā)20 例（38.46%），用頭撞墻17 例（32.69%），用力咬自己19 例（36.54%），把頭浸/埋在水中使自己窒息3 例（5.77%），其他行為4 例（7.69%）。33 例自殺未遂史者的自殺方式：服毒藥2 例（6.06%），服用治療藥物自殺16 例（48.48%），用工具自殺17 例（51.52%），跳樓自殺11 例（33.33%），其他自殺方式1 例（3.03%）。兩組臨床資料比較見表1，抑郁癥患者29 例中伴有非自殺性自傷行為15 例（51.72%），雙相抑郁發(fā)作患者49 例中伴有非自殺性自傷行為37 例（75.51%），雙相抑郁發(fā)作高于抑郁癥患者（χ2=4.683，P=0.031）從疾病分型看伴自殺自傷組患者多見于雙相抑郁發(fā)作，尤其是雙相Ⅱ型抑郁發(fā)作患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。伴自殺自傷組患者中，女性高于男性（χ2=4.875，P=0.027），文化水平偏低（χ2=16.733，df=4，P=0.002），伴自殺自傷組患者平均年齡（16.73±2.09）歲，小于不伴自殺自傷組的（18.69 ± 2.46）歲（t=3.683，P＜0.001）。伴自殺自傷組患者HAMD、HAMA 評分分別為（22.44 ± 3.73）、（19.75 ± 6.44），高于不伴自殺自傷組（20.96 ± 3.78）、（16.00 ± 4.88）（Z=2.131，P=0.033；Z=2.831，P=0.005），伴自殺自傷組患者SCL-32 評分（4.84±5.12），低于不伴自殺自傷組（5.42±8.21）（Z=2.021，P=0.043）。

表1 伴有自殺自傷行為的情感障礙組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients with affective disorder with suicidal/NSSI 例（%）

1.1.4 倫理標準本研究方案、知情同意書獲得河北省精神衛(wèi)生中心倫理委員會的書面批準（編號202007）。研究者向每位受試者解釋參加研究的可能受益及風險并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷分組符合入排標準的15～24 歲青少年情感障礙患者，按DSM-5 非自殺性自傷標準將患者分為不伴自殺自傷行為組，伴自殺自傷行為組，后者包括單純自傷組，自傷合并自殺未遂組。對自傷的頻度、自傷的方式進行評定，對自殺未遂、自殺次數(shù)、自殺方式進行訪談和自編問卷評定。

1.2.2 臨床量表評定采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD），漢密爾頓焦慮量表（HAMA），輕躁狂癥狀清單（HCL-32）［12］。評定患者的抑郁癥狀、焦慮癥狀及輕躁狂癥狀。

1.2.3 炎性細胞因子的血樣采集、保存和測量入院后第二日清晨使用促凝管采集5 mL空腹靜脈血；血樣室溫下放置2 h 后于3 000 r/min 離心20 min，用加樣槍各取1 mL上清分裝進入2個2 mL的EP管內，標記上患者姓名、編號、樣品類型，置于-80 ℃冰箱用于檢測血清炎性細胞因子水平；待所有樣本收集完畢后冷鏈運輸（溫控條件：-15～-25 ℃）至武漢萊康生物科技有限公司進行檢測，統(tǒng)一采用ELISA 法測定所有樣本的炎性細胞因子水平，操作步驟嚴格遵循試劑盒中的說明書進行。炎性細胞因子水平的測量包括促炎細胞因子白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）、干擾素γ（INF-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）；抗炎細胞因子白介素4（IL-4）、白介素10（IL-10）、白介素13（IL-13）；以及炎性細胞因子受體腫瘤壞死因子1 受體（TNF-R1）、腫瘤壞死因子2 受體（TNF-R2）、白介素6 受體（IL-6R）。

1.2.4 研究者一致性培訓參加研究的人員均具有精神科主治醫(yī)師以上職稱，嚴格按照入排標準篩選病例，診斷量表均通過專業(yè)培訓。臨床量表在研究開始前進行反復學習，經(jīng)過一致性訓練，并取得良好一致性，Kappa 系數(shù)為0.89。血樣采集、保存和測量按要求專人負責。

1.3 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)通過EpiData3.0 錄入，糾錯后將數(shù)據(jù)轉入SPSS 22.0，進行統(tǒng)計分析，發(fā)生率采用百分比，一般資料中計數(shù)資料采用χ2檢驗和Fisher 確切概率法，統(tǒng)計分析中的計量資料及量表總分等計量資料采用t檢驗，對于非正態(tài)分布的資料采用非參數(shù)檢驗。是否伴自殺自傷行為兩組炎性細胞因子比較以性別、年齡、情感障礙分型為協(xié)變量進行一般線性模型多變量的分析。對青少年伴自殺自傷行為的情感障礙患者危險因素進行二項logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 伴自殺自傷行為組患者炎性細胞因子水平比較以性別、年齡、情感障礙分型為協(xié)變量進行一般線性模型多變量的分析顯示，伴自殺自傷行為組患者的抗炎細胞因子中白介素4（IL-4）、白介素13（IL-13）表達水平明顯的低于不伴自殺自傷行為組（F=9.261，P＜0.003，F(xiàn)=4.462；P＜0.038）。其他炎性細胞因子及其受體比較未見差異（P＞0.05，表2）。

表2 伴自殺自傷行為情感障礙組患者炎性細胞因子水平比較Tab.2 Comparison of inflammatory cytokines levels in patients with affective disorder with suicide/NSSI x±s，pg/mL

2.2 單獨自傷組、合并自殺未遂組、不伴自殺自傷組三組IL-4、IL-13 比較考慮到伴自殺自傷行為組中有33 例具有自殺未遂史，故將該組進一步分成單獨自傷組，合并自殺未遂組，以不自殺自傷組對比分析（表3），以性別、年齡、情感障礙分型為協(xié)變量進行一般線性模型多變量的分析顯示，單獨自傷組與合并自殺未遂組比較，炎性細胞因子各項指標均無差異（均P＞0.05）。而單獨自傷組、合并自殺未遂組與不伴自殺自傷組比較，均顯示IL-4較低（F=4.950，P=0.032；F=6.182，P=0.016），合并自殺未遂組IL-13 有低于不伴自殺自傷組的傾向（F=3.520，P=0.066）。

表3 三組患者炎性細胞因子水平比較Tab.3 Comparison of inflammatory cytokines levels among the three groups ±s，pg/mL

表3 三組患者炎性細胞因子水平比較Tab.3 Comparison of inflammatory cytokines levels among the three groups ±s，pg/mL

注：P1：①/②，P2：②/③，P3：①/③

炎性細胞因子IL-4 IL-13無自殺自傷組①56.06±59.87 27.06±21.46自傷組②36.24±17.63 27.62±19.63自傷合并自殺③39.00±23.63 24.86±12.16 P1值0.032 0.096 P2值0.490 0.616 P3值0.016 0.066

2.3 伴自殺自傷行為患者多因素二項logistic 回歸分析以是否伴自殺自傷行為為自變量，以年齡、性別、文化水平、單雙相分型、雙相Ⅰ、Ⅱ型分型、HAMD、HAMA、HCL-32、IL-4、IL-13 為因變量進行二項logistic 回歸分析（表4），結果顯示：伴自殺自傷行為情感障礙患者的獨立危險因素為年齡（OR=0.504，95%CI：0.352～0.722）、女性（OR=9.141，95%CI：2.071～40.356）、雙相Ⅱ型（OR=3.235，95%CI：1.475～7.092）、IL-4（OR=0.964，95%CI：0.935～0.994）、IL-13（OR=0.952，95%CI：0.911～0.995）。

表4 伴自殺自傷行為的情感障礙患者二項logistic 回歸分析Tab.4 Binomiallogistic regression analysis of affective disorder with suicidal/NSSI

3 討論

有報道青少年自殺自傷的檢出率可達到37%，已成為國內外社會共同關注的重大公共衛(wèi)生問題［13］。有關青少年自殺自傷行為的心理學研究較多［14-15］，也有研究自殺未遂的甲狀腺功能水平［16］。臨床研究多認為自殺自傷行為與情感障礙的關系更為密切，如GHINEA等［7］報告伴有自殺自傷行為者中71.95%患者共病情感障礙。KHOUBAEVA 等［6］研究發(fā)現(xiàn)青少年四分之三的雙相障礙青少年有自殺和/或自殘傾向，有關自殺自傷行為的生物學標記物的研究從多方面探討，包括功能影像學的研究［17］，有關神經(jīng)免疫及炎性細胞因子的研究主要是從情感障礙的角度探討，大量研究發(fā)現(xiàn)不論是在成年還是未成年抑郁癥患者中均存在多種炎癥細胞因子水平的改變［18-20］。在動物試驗中也有發(fā)現(xiàn)類似的發(fā)現(xiàn)［21］。有學者就此提出促炎細胞因子和抗炎細胞因子水平失衡在情感障礙中起致病性作用的觀點［22］。有研究單雙相抑郁障礙的促炎細胞因子水平和抗炎細胞因子水平兩者之間未見差異，但與健康正常人比較單相抑郁障礙和雙相抑郁障礙組的促炎細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ 均高于健康對照組，抗炎細胞因子IL-6、IL-10、IL-13 均低于健康對照組［23］，說明情感障礙患者存在神經(jīng)免疫炎性改變。關于青少年情感障礙伴有自殺自傷行為的研究，KIM 對包括雙相障礙和抑郁障礙的45 例患者伴有自殺自傷行為者的患者進行了促炎因子IL-1β、TNF-a、IL-6 的研究，發(fā)現(xiàn)伴有自殺自傷行為者的患者TNF-a 水平高于不伴有患者組［10］。有學者納入了33 例抑郁癥患者和37 例伴有自殺行為/意念的抑郁癥患者，年齡范圍在10～25 歲之間，發(fā)現(xiàn)伴有自殺行為的個體IL-4水平更低，且與抑郁嚴重程度呈負相關［24］。另一項針對雙相障礙、抑郁癥、創(chuàng)傷后應激障礙、精神分裂癥個體中開展的meta 分析指出，IL-4 在自殺個體中表達下降；但是在創(chuàng)傷后應激障礙、精神分裂癥個體中并未發(fā)生明顯改變［25］。

本文結果未顯示促炎細胞因子在伴有自殺自傷行為的情感障礙患者中的差異，與Kim 的結果不同［10］；VARGAS［22］研究自殺企圖史與IL-6、TNF-α之間沒有顯著關聯(lián)，這與本文的結果一致。本研究分析顯示，伴有自殺自傷行為組患者的抗炎細胞因子中IL-4、IL-13 明顯的低于不伴有自殺自傷行為組。在進一步分組中單獨自傷組、合并自殺未遂組與不伴有自殺自傷組比較，均顯示IL-4 較低，IL-13 有降低的趨勢。與有關研究結果一致［24-25］，在自傷個體及合并有自殺未遂的個體中，IL-4、IL-13 表達水平較低，說明個體的神經(jīng)免疫中的抗炎細胞因子功能水平明顯降低，logistic 回歸分析結果顯示IL-4、IL-13 為獨立風險因素。提示IL-4、IL-13 的明顯降低可能是伴自殺自傷的青少年情感障礙患者生物學指標，需要進一步探討。

炎性細胞因子是一組由淋巴細胞和非淋巴細胞分泌的糖蛋白，按其功能可分為促炎細胞因子和抗炎細胞因子［26］。機體長期暴露于升高的炎性細胞因子能夠誘發(fā)神經(jīng)遞質系統(tǒng)的改變，這種變化可能導致抑郁障礙等神經(jīng)精神疾病的發(fā)生［27］。IL-4 是Ⅱ型輔助T 細胞（Th2 細胞）分泌的細胞因子，其生物作用包括刺激活化B 細胞和T 細胞的增殖、CD4+T 細胞分化成Ⅱ型輔助T 細胞，在調節(jié)體液免疫和適應性免疫中起關鍵作用，IL-13 由TH2細胞產(chǎn)生，在功能上也與IL-4 相似。IL-4 促進B 細胞表達和分泌IgE，IL-4 過低提示免疫系統(tǒng)受損［28］。有報道小膠質細胞的激活與患者的自殺傾向之間存在關聯(lián)，沒有自殺觀念的患者未發(fā)現(xiàn)小膠質細胞激活現(xiàn)象，抗炎細胞因子IL-4、IL-13 可通過調控小膠質細胞維持海馬的神經(jīng)發(fā)生，IL-4 抗抑郁作用主要通過誘導M2a 型的小膠質細胞來促進神經(jīng)發(fā)生，從而改善抑郁［29］。

本文為橫斷面研究，只能探討自殺自傷與炎性細胞因子的關聯(lián)，尤其是IL-4、IL-13 可能與情感障礙患者出現(xiàn)自殺自傷有關，但不能做因果關系的推斷，由于自殺自傷是目前青少年中常見的精神心理問題，除受情感障礙的疾病影響外，還受心理社會等多種因素的影響，如本文結果雙相Ⅱ型、女性、年齡偏小均是獨立風險因素。本文僅從情感障礙患者的炎性細胞因子的變化進行了初步的研究，樣本量較小，仍需進一步擴大樣本量多角度進行驗證和深入探討，以便揭示伴有自殺自傷青少年情感障礙患者的病因和病理機制。