吡嘧司特鉀滴眼液治療過(guò)敏性結(jié)膜炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

王震寰，劉康，周鵬翔，翟所迪

1 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100016；2 北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；3 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評(píng)價(jià)中心，北京 100191

過(guò)敏性結(jié)膜炎（allergic conjunctivitis，AC）是最常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的眼部疾病之一，也是結(jié)膜對(duì)外界過(guò)敏原刺激產(chǎn)生超敏反應(yīng)所引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病，多以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)為主［1］。近年來(lái)，隨著人們生活環(huán)境等因素變化，全球AC 的患病率居高不下，據(jù)文獻(xiàn)資料統(tǒng)計(jì)，近10 年間AC 在日本和美國(guó)的患病率分別約為48.7%［2］和40.0%［3-4］，我國(guó)目前缺乏AC 患病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎（seasonal allergic conjunctivitis，SAC）和常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎（perennial allergic conjunctivitis，PAC）是AC 最常見(jiàn)的類(lèi)型，在我國(guó)SAC 和PAC 占AC的70% 以上［5］，最常見(jiàn)的癥狀包括眼癢和不適、眼部分泌物增加、過(guò)度流淚、紅腫等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)眼瞼水腫和結(jié)膜炎等病變，嚴(yán)重影響患者日常學(xué)習(xí)、工作和生活［6］。目前，AC 治療藥物主要包括抗組胺藥、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和非甾體抗炎藥等［7］。其中，肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑（如吡嘧司特鉀、色甘酸鈉等）主要作用于肥大細(xì)胞的脫顆粒，抑制早期和晚期過(guò)敏反應(yīng)的炎癥介質(zhì)和組胺的釋放，從而緩解AC 患者的癥狀［8］。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、clinicaltrials.gov、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為從建庫(kù)截至2022 年2 月17日，語(yǔ)種不限。中英文檢索關(guān)鍵詞為“吡嘧司特”或“pemirolast”，由主題詞和自由詞結(jié)合組成。同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)和臨床實(shí)踐指南的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充納入。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除情況

1.2.1 研究對(duì)象

符合AC 診斷標(biāo)準(zhǔn)的成人或兒童患者［1］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）。干預(yù)組為吡嘧司特鉀滴眼液。對(duì)照組為安慰劑或其他陽(yáng)性藥物滴眼液。

1.2.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）AC 的臨床診斷需同時(shí)滿(mǎn)足以下2 項(xiàng)必要條件：①癥狀：眼癢，可伴有異物感，結(jié)膜囊分泌物增多。②體征：結(jié)膜充血、結(jié)膜乳頭、角膜特異性病變特征至少1 項(xiàng)。（2）具體分型不限。（3）通過(guò)過(guò)敏性抗原刺激后呈陽(yáng)性反應(yīng)者。

1.2.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

構(gòu)造可以導(dǎo)礦，為礦液運(yùn)移提供通道，也可以?xún)?chǔ)礦，為礦液沉淀提供聚集場(chǎng)所，構(gòu)造是決定了礦體的空間形態(tài)的主要因素[4，11]。該區(qū)成礦作用主要受NE、NW向、SN向等幾組斷裂構(gòu)造及火山構(gòu)造的聯(lián)合控制。

①患者合并有眼部其他急、慢性疾病的文獻(xiàn)。②研究失訪(fǎng)比例＞20% 且未說(shuō)明失訪(fǎng)后兩組基線(xiàn)情況的研究。③數(shù)據(jù)缺失或存在錯(cuò)誤導(dǎo)致無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。④未下載到原文或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

①有效性指標(biāo)：主觀癥狀和客觀體征的改善情況（以用藥前后進(jìn)行評(píng)分的方式評(píng)估，包括流淚、眼癢、異物感、結(jié)膜發(fā)紅、眼部分泌物、結(jié)膜充血、結(jié)膜/眼瞼水腫、結(jié)膜乳頭形成等）、疾病癥狀整體改善率、無(wú)癥狀天數(shù)比例或患者比例、抗原刺激后兩組眼癢評(píng)分。②安全性指標(biāo)：總體不良事件（adverse events，AEs）發(fā)生率、眼部AEs 發(fā)生率、非眼部AEs 發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件（serious adverse events，SAEs）發(fā)生率。③依從性指標(biāo)：患者整體印象評(píng)分或舒適度評(píng)分等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、梳理基本信息和進(jìn)行數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)，如遇分歧，則通過(guò)討論或與第3 位研究者協(xié)商解決。在文獻(xiàn)篩選時(shí)，研究者依次閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)最終納入的研究提取以下基本信息，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家或地區(qū)、人種、研究開(kāi)展時(shí)間、性別、年齡、干預(yù)組與對(duì)照組的例數(shù)和年齡、疾病分型、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2 名研究者獨(dú)立地對(duì)納入的RCTs 進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果，若遇分歧，咨詢(xún)第3 位研究者協(xié)商解決。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0 版推薦的RCTs 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具［9］，主要包括隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚等方面，評(píng)價(jià)結(jié)果采用Cochrane Review Manager 5.3（RevMan 5.3）軟件制作偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖與總結(jié)圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析方法

根據(jù)納入研究的干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)，進(jìn)行描述性分析或定量Meta 分析。采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析，連續(xù)性變量和二分類(lèi)變量分別采用均數(shù)差（MD）和相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，并提供95%置信區(qū)間，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用固定效應(yīng)（I2＜25%）或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta 分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05，根據(jù)證據(jù)納入與合并情況進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。當(dāng)納入研究＞10 篇時(shí)，采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入結(jié)果

初檢共得到516 篇文獻(xiàn)，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐層篩選后，最終納入7 篇RCTs，共計(jì)812例患者，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本信息

納入的7 篇RCTs，主要在日本、美國(guó)、南非開(kāi)展，對(duì)照措施包括安慰劑、不同給藥頻次以及與溴芬酸鈉、奈多羅米或色甘酸鈉進(jìn)行對(duì)比。納入研究的基本信息見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

對(duì)納入的7 篇RCTs 進(jìn)行了偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。①隨機(jī)序列：1 篇采用隨機(jī)數(shù)字表法；1 篇為區(qū)組隨機(jī)；5 篇未提及具體隨機(jī)化方法。②分配隱藏：1 篇采用密閉信封；1 篇采用外觀相同的容器；2 篇采用中心分配法；3 篇研究未進(jìn)行具體描述。③盲法：2 篇為三盲（患者、研究人員和結(jié)局評(píng)估人員）試驗(yàn)；2 篇雙盲（患者和研究人員），但結(jié)局評(píng)估人員不清楚；1 篇僅對(duì)結(jié)局評(píng)估人員施盲，但不清楚是否對(duì)患者和研究人員施盲；1 篇開(kāi)放試驗(yàn)（未對(duì)患者和研究人員施盲）；1 篇僅對(duì)研究人員施盲，但不清楚是否對(duì)患者和結(jié)局評(píng)估人員施盲。④數(shù)據(jù)完整性：5 篇有脫落且說(shuō)明原因；2 篇未提及是否有患者脫落。⑤ 選擇性報(bào)告方面均為低風(fēng)險(xiǎn)。⑥未發(fā)現(xiàn)其他明顯偏倚。結(jié)果見(jiàn)圖2 和圖3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.4 有效性、安全性和依從性評(píng)價(jià)結(jié)果

由于納入研究的干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)存在較大差異，綜合考慮臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性，無(wú)法對(duì)結(jié)果進(jìn)行定量合并，因此僅對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行描述性分析。

2.4.1 有效性

7 篇RCTs 均報(bào)道了有效性的結(jié)果，根據(jù)干預(yù)組和對(duì)照組，可分為與安慰劑對(duì)比［10-11］、不同給藥頻次對(duì)比［12-13］，以及與其他滴眼液（溴芬酸鈉［14］、奈多羅米［15］或色甘酸鈉［16］）對(duì)比，故根據(jù)對(duì)照組治療分別進(jìn)行描述性分析。

以鹽酸左卡巴斯汀滴眼液為基礎(chǔ)，吡嘧司特鉀滴眼液與安慰劑的RCT 進(jìn)行比較［11］，結(jié)果顯示吡嘧司特鉀滴眼液在用藥1 周后可改善AC 患者流淚（P=0.008）、結(jié)膜水腫（P=0.030）、眼瞼水腫（P=0.032）、結(jié)膜乳頭形成（P=0.040）的主觀癥狀和客觀體征，但不能改善眼癢（P=0.079）、異物感（P=0.060）、眼部分泌物（P=0.523）、充血（P=0.096）等主觀癥狀和結(jié)膜充血（P=0.455）、淺層點(diǎn)狀角膜病變（P=0.058）等客觀體征。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示［10］，在預(yù)計(jì)過(guò)敏前1～2 周開(kāi)始使用吡嘧司特鉀滴眼液，患者無(wú)眼癢癥狀天數(shù)的比例高于安慰劑組（以7 天為周期：高5%～17%；以14 天為周期：高5%～13%），但患者無(wú)眼紅癥狀天數(shù)無(wú)明顯差異（以7 天為周期：33%～53%vs33%～51%）。另外，吡嘧司特鉀滴眼液在緩解由結(jié)膜過(guò)敏原激發(fā)所引起的眼癢評(píng)分優(yōu)于安慰劑，與過(guò)敏原刺激后3 min 比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.034）。

吡嘧司特鉀滴眼液與陽(yáng)性對(duì)照藥物（溴芬酸鈉滴眼液［14］、奈多羅米滴眼液［15］、色甘酸鈉滴眼液［16］）比較的結(jié)果顯示，在完成治療后，SAC 患者的主觀癥狀（如眼癢、結(jié)膜發(fā)紅、眼部分泌物、流淚和鼻涕等）和客觀體征（如結(jié)膜充血、結(jié)膜乳頭形成、水腫、眼瞼腫脹和角膜紊亂等）的評(píng)分或整體癥狀改善率［16］的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在日常生活和學(xué)習(xí)中，吡嘧司特鉀滴眼液組患者未發(fā)生過(guò)敏癥狀的比例高于奈多羅米組（58% vs 28%，P=0.005）［15］。

吡嘧司特鉀滴眼液不同給藥頻次的結(jié)果顯示，每日2 次和每日4 次給藥對(duì)于SAC 的整體改善率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）［12］。對(duì)于AC 患者，2種給藥方案的疾病癥狀整體改善率（68%vs71%）比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［13］。

2.4.2 安全性

本研究納入的RCTs 中，吡嘧司特鉀滴眼液與安慰劑或不同給藥方案相比，絕大多數(shù)AEs 為輕微且停藥后可緩解，未影響藥物使用［10，12-13］。其中，眼部的AEs 主要有眼部灼燒/刺痛、結(jié)膜炎、畏光、眼紅和異物感等；全身的AEs 主要包括頭痛、鼻炎、鼻塞、流感癥狀、咽炎、咳嗽、打噴嚏、味覺(jué)異常、背痛、皮疹、皮膚瘙癢等。

與陽(yáng)性對(duì)照藥物相比，Kitano 等［16］的研究提示，在AC 患者中，吡嘧司特鉀滴眼液組（1%）比色甘酸鈉組（8%）的AEs 發(fā)生率更低（P＜0.05）。其余2 項(xiàng)研究中，兩組間AEs 發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且未發(fā)生SAEs［14，16］。

2.4.3 依從性

4 篇研究報(bào)道了用藥依從性的結(jié)果。Shulman等［15］報(bào)道了患者在使用吡嘧司特鉀滴眼液后3 個(gè)隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)［開(kāi)始用藥后的（14±3）、（35±3）天和（56±3）天］的舒適度高于奈多羅米（P=0.01、P＜0.001 和P＜0.001）。Abelson 等［10］報(bào)道在過(guò)敏季節(jié)，患者使用吡嘧司特鉀滴眼液的依從性高于安慰劑，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kitano 等［16］報(bào)道了吡嘧司特鉀和色甘酸鈉在患者中使用的整體印象無(wú)差異。吡嘧司特鉀滴眼液的不同給藥頻次對(duì)患者治療印象的影響比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［13］。

3 討論

AC 作為一種常見(jiàn)的眼部過(guò)敏性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要是空氣中的花粉、塵螨等過(guò)敏原與結(jié)膜肥大細(xì)胞表面的免疫球蛋白E 抗體結(jié)合后，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，并釋放炎癥介質(zhì)和趨化因子，如組胺、白三烯、前列腺素和血小板活化因子等，從而導(dǎo)致眼部血管舒張和血管通透性增加，引起過(guò)敏［17-18］。根據(jù)發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)，AC 可分為五大類(lèi)［1］：SAC、PAC、春季角結(jié)膜炎、巨乳頭性結(jié)膜炎和特應(yīng)性角結(jié)膜炎。在我國(guó)，SAC 和PAC 是最常見(jiàn)的AC 類(lèi)型，SAC 的發(fā)生主要和空氣中特定的致敏原有關(guān)，如樹(shù)木、花粉等；而PAC 主要與塵螨、霉菌或動(dòng)物皮屑等來(lái)自家庭的致敏原有關(guān)［10］。

目前，常用的治療AC 的眼用制劑包括：抗組胺藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑等。但有一定的局限性：如眼用抗組胺藥的作用時(shí)間較短、持續(xù)使用會(huì)產(chǎn)生快速免疫反應(yīng)、對(duì)結(jié)膜水腫的效果較差；非甾體抗炎藥對(duì)眼部有刺激作用；糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用會(huì)增加青光眼、白內(nèi)障和感染的風(fēng)險(xiǎn)；免疫抑制劑的遠(yuǎn)期安全性需要進(jìn)一步研究等［10］。

吡嘧司特鉀是一種新型肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，能特異性地抑制Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，其通過(guò)抑制肥大細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放，影響肥大細(xì)胞膜的磷脂代謝，從而抑制抗原-抗體反應(yīng)引起的組胺、類(lèi)胰蛋白酶、前列腺素D2和白三烯類(lèi)等各種炎癥介質(zhì)的釋放，起到抗過(guò)敏的作用［19-20］。另外，吡嘧司特鉀還能抑制白細(xì)胞活性，抑制嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放介質(zhì)［21］。目前，已經(jīng)批準(zhǔn)上市使用的肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑滴眼液包括色甘酸鈉、奈多羅米、洛度沙胺氨丁三醇和吡嘧司特鉀。除奈多羅米之外，其他3種藥物均已在我國(guó)上市。

本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，全面總結(jié)了吡嘧司特鉀滴眼液在AC 患者中的有效性、安全性和依從性。結(jié)果表明，在有效性方面，與安慰劑相比，吡嘧司特鉀滴眼液可改善流淚、水腫和結(jié)膜乳頭形成；吡嘧司特鉀滴眼液與溴芬酸鈉、奈多羅米和色甘酸鈉等陽(yáng)性對(duì)照藥相比，在AC 的整體改善率方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；尚無(wú)吡嘧司特鉀滴眼液與抗組胺藥對(duì)比治療AC 的研究。由于肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑起效緩慢，一般在治療開(kāi)始后5～14 天才能達(dá)到充分的治療效果。此外，組胺等炎癥介質(zhì)的釋放是一個(gè)相對(duì)緩慢的過(guò)程，當(dāng)已經(jīng)出現(xiàn)過(guò)敏癥狀時(shí)肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑無(wú)法逆轉(zhuǎn)組胺釋放，僅能抑制新的組胺等炎癥介質(zhì)釋放，待已經(jīng)釋放的組胺等炎癥介質(zhì)經(jīng)代謝失活后才能緩解過(guò)敏癥狀。因此，這類(lèi)藥物通常不建議用于過(guò)敏急性期［22］。對(duì)于不能耐受其他藥物治療的患者，可在花粉季節(jié)預(yù)計(jì)開(kāi)始前2～4 周使用，起到預(yù)防效果。僅有1 項(xiàng)RCT［10］比較了在過(guò)敏季節(jié)前1～2 周預(yù)防性使用吡嘧司特鉀滴眼液和安慰劑的效果，結(jié)果表明吡嘧司特鉀滴眼液能減少患者眼癢癥狀天數(shù)和眼癢評(píng)分。提示將來(lái)應(yīng)開(kāi)展更多研究探討吡嘧司特鉀滴眼液對(duì)于AC 的預(yù)防作用。吡嘧司特鉀滴眼液除有效性較好外，AEs 發(fā)生率也較低，大多為眼部局部的輕微反應(yīng)，不影響使用。另外，吡嘧司特鉀滴眼液的作用時(shí)間較長(zhǎng)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明［23］，其對(duì)兔AC 的抑制作用時(shí)間可持續(xù)12h。本研究納入的2 篇文獻(xiàn)［12-13］比較了吡嘧司特鉀滴眼液每日2 次和每日4 次給藥的臨床試驗(yàn)，提示對(duì)于AC 的整體改善率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故相比較于色甘酸鈉（每日4～6 次）和洛度沙胺氨丁三醇（每日4 次）等肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑及富馬酸依美斯?。咳?～4 次）和酮替芬（每日4 次）等抗組胺類(lèi)藥物的頻繁給藥［1］，吡嘧司特鉀滴眼液每日2 次給藥的頻率可能減少患者漏用，提高患者依從性，方便患者使用。

本研究的局限性在于：部分納入的研究時(shí)間較早，缺乏吡嘧司特鉀滴眼液用于預(yù)防AC（僅1 篇）以及與陽(yáng)性藥物對(duì)比的RCTs。另外，部分研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)存在高風(fēng)險(xiǎn)或不清楚，且由于研究數(shù)量有限，本研究未能進(jìn)行定量合并，無(wú)足夠研究評(píng)估發(fā)表偏倚。作者查閱文獻(xiàn)，尚未見(jiàn)基于我國(guó)人群的RCTs 研究，因此納入的4 篇文獻(xiàn)中關(guān)于日本人群的研究結(jié)果對(duì)我國(guó)具有一定的參考意義。

綜上，吡嘧司特鉀滴眼液用于治療AC 具有良好的臨床有效性，其有效性不劣于溴芬酸鈉、奈多羅米或色甘酸鈉滴眼液，且具有良好的安全性和依從性。但受樣本量和研究設(shè)計(jì)所限，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步探討其用于AC 預(yù)防的價(jià)值、與抗組胺藥對(duì)比治療AC 的有效性，以及長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性問(wèn)題。