丹參多酚酸鹽聯(lián)合艾司洛爾對(duì)老年冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效及氧化應(yīng)激水平的影響

張理，關(guān)徐濤，鄭軼

鄭州市中醫(yī)院，鄭州450007

［關(guān)鍵字］丹參多酚酸鹽；艾司洛爾；心絞痛；臨床療效；氧化應(yīng)激

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血管狹窄或阻塞，或在此基礎(chǔ)上冠狀動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致的心肌缺血、缺氧、壞死而引起的心臟疾?。?］。全球每年約有814 萬(wàn)人死于CHD，占所有心血管疾病總死亡人數(shù)的50%。居全球范圍內(nèi)患者死亡原因的第1 位［2］。在我國(guó)，不同地域的CHD 患病率有所差異。由于個(gè)體生理特性及動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，CHD 心絞痛的發(fā)作已經(jīng)成為增加老年患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、降低生活質(zhì)量的首要疾病。隨著生活水平的不斷提高、健康知識(shí)科普力度的不斷加大，CHD 的二級(jí)預(yù)防受到廣泛關(guān)注。該病起病急、預(yù)后差，臨床上盡早干預(yù)治療可有效降低缺血事件風(fēng)險(xiǎn)、病死率及并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者生存和預(yù)后。相對(duì)于介入手術(shù)治療的高費(fèi)用和臨床高風(fēng)險(xiǎn)，藥物治療仍是現(xiàn)階段CHD 心絞痛的主要治療方法。臨床上尚缺乏特異性治療藥物，且單一的西醫(yī)治療存在易復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)較大、安全性較低等問(wèn)題。CHD 心絞痛的中西醫(yī)結(jié)合療法有其獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)，也是目前國(guó)內(nèi)研究的主要熱點(diǎn)之一。丹參多酚酸鹽在CHD 的治療中應(yīng)用較為廣泛，可有效抑制血小板聚集、改善高凝狀態(tài)［3］；艾司洛爾為腎上腺素β1受體阻滯劑，臨床上可用于心血管疾病的治療。本研究以108 例老年患者為研究對(duì)象，觀察了丹參多酚酸鹽聯(lián)合艾司洛爾治療老年CHD不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效及安全性，以期為制定臨床治療方案提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究。選取2017 年12 月～2019 年12 月期間本院心內(nèi)科收治的108 例老年CHD 不穩(wěn)定型心絞痛患者作為研究對(duì)象。按照治療方法的不同分為對(duì)照組與觀察組，每組54 例。對(duì)照組：男性28 例，女性26 例；年齡61～77 歲，平均（66.28±5.27）歲；病程2～14 年，平均（6.27±1.97）年。觀察組：男性30 例，女性24 例；年齡62～76 歲，平均（66.28±4.58）歲；病程1～14 年，平均（6.22±1.88）年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：ZZZY20200824），患者均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CHD 不穩(wěn)定型心絞痛的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］者。②對(duì)本研究知情同意者。③年齡為60～89 歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有血液病、腫瘤等疾病者。②對(duì)藥物過(guò)敏者。③患甲狀腺疾病、維生素缺乏癥或其他重大疾病（嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟系統(tǒng)疾病及癌癥）者。④目前正在參加另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)者。

1.2 治療方法

患者入院后均給予降血脂藥物、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管藥物等常規(guī)治療及低鹽低脂飲食，同時(shí)給予阿司匹林腸溶片（沈陽(yáng)奧吉娜藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065051，規(guī)格100mg）100mg，qd，口服。對(duì)照組在該治療基礎(chǔ)上加用鹽酸艾司洛爾注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991059，規(guī)格10ml∶0.1mg）0.5mg/kg，qd，靜 脈 注射，其后以0.05mg/（kg·min）靜脈泵維持給藥，30min/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用注射用丹參多酚酸鹽［上海綠谷制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050247，規(guī)格每瓶裝50mg（含丹參乙酸鎂40mg）］200mg，用250ml 氯化鈉注射液（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033558，規(guī)格100ml∶0.9g）充分稀釋溶解后靜脈滴注，qd。治療期間不使用相同功效藥物，兩組患者的住院治療時(shí)間均為2 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。治療期間采用紙質(zhì)媒介、電子便簽、中央隨機(jī)交互式系統(tǒng)等方式，對(duì)心絞痛發(fā)作情況及服藥情況進(jìn)行跟蹤、記錄。顯效：患者心絞痛的發(fā)作頻率和發(fā)作持續(xù)時(shí)間均降低75%以上，心電圖結(jié)果正常；有效：患者心絞痛的發(fā)作頻率和發(fā)作持續(xù)時(shí)間降低50%～75%，心電圖ST 段回升＞0.05mV；無(wú)效：患者心絞痛的發(fā)作頻率和發(fā)作持續(xù)時(shí)間降低不超過(guò)50%，心電圖結(jié)果未見(jiàn)明顯改善。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②心功能。檢測(cè)患者在治療前后的左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室收縮末期容積（left ventricular endsystolic volume，LVESV）、左室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）水平。③血液流變學(xué)指標(biāo)。檢測(cè)患者在治療前后的全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、纖維蛋白原等血液流變學(xué)檢測(cè)指標(biāo)。④氧化應(yīng)激指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA），分別用丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）試劑盒（美國(guó)R&D 公司，批號(hào)：17-12）檢測(cè)患者治療前后的MDA、SOD 水平。⑤ 不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄患者的不良反應(yīng)，包括頭暈、乏力、消化道反應(yīng)、出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

兩組治療前心絞痛的發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間及心電圖等基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較 n=54，

表1 兩組基線資料比較 n=54，

2.2 臨床療效

觀察組的治療總有效率（90.74%）高于對(duì)照組（75.93%，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=54，n（%）

2.3 兩組治療前后心功能的比較

治療前，兩組的LVEF、LVESV、LVEDV 比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者的LVESV、LVEDV 均下降，LVEF 均升高（P＜0.05）；觀察組LVESV、LVEDV 低于對(duì)照組，LVEF 高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后心功能比較 n=54，

表3 兩組治療前后心功能比較 n=54，

與治療前比較，a：P＜0.05。下同

2.4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、纖維蛋白原等血液流變學(xué)指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組各指標(biāo)水平均降低（P＜0.05）；且觀察組各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較 n=54，

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較 n=54，

2.5 兩組治療前后氧化應(yīng)激水平比較

治療前，兩組MDA、SOD 水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組SOD 水平升高，而MDA 水平降低（P＜0.05）；觀察組SOD 水平高于對(duì)照組，MDA 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后氧化應(yīng)激水平比較 n=54，

表5 兩組治療前后氧化應(yīng)激水平比較 n=54，

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=54，n（%）

3 討論

CHD 是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所導(dǎo)致的器官病變，在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率較高，近年來(lái)我國(guó)發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類健康。不穩(wěn)定型心絞痛是CHD 的一個(gè)常見(jiàn)臨床類型，它是介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間、由于急性心肌缺血而導(dǎo)致的臨床綜合征［5］。該疾病發(fā)病較為突然，且進(jìn)展較快，若臨床處理不及時(shí)則可發(fā)生急性心肌梗死甚至猝死。目前，臨床上普遍認(rèn)為CHD是一種血栓性疾病，其病理機(jī)制主要是冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜在致病因素的作用下暴露血管內(nèi)皮下組織或已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破潰等因素激發(fā)了血小板黏附功能，誘導(dǎo)血小板聚集并形成血栓［6］，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血管的不完全阻塞或血管痙攣進(jìn)而引起心肌缺血、缺氧，最終誘發(fā)CHD。有研究表明血小板聚集是心腦血管動(dòng)脈血栓形成的主要原因，與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，并且是CHD 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［7］。氧化應(yīng)激參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，動(dòng)脈粥樣硬化的氧化假說(shuō)一般是指低密度脂蛋白、膽固醇滯留在血管內(nèi)皮并與蛋白糖基結(jié)合，同時(shí)被氧化修飾成為氧化的低密度脂蛋白，引起炎癥性刺激，使血管內(nèi)膜受損。受損后粗糙的血管內(nèi)膜又會(huì)導(dǎo)致更多低密度脂蛋白膽固醇的沉積，同時(shí)血管內(nèi)膜通透性增加會(huì)使沉積的脂質(zhì)發(fā)生遷移，進(jìn)入血管壁內(nèi)膜下方。如果長(zhǎng)期未得到有效控制，最終會(huì)在血管壁下方形成一個(gè)黃色粥樣的脂質(zhì)核心。巨噬細(xì)胞可攝入低密度脂蛋白，成為泡沫細(xì)胞。同時(shí)，炎癥引起血管平滑肌細(xì)胞移動(dòng)到脂質(zhì)核心的頂部，形成“纖維帽”，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成［8］。MDA 是膜脂過(guò)氧化的最終分解產(chǎn)物，氧自由基作用于生物膜可形成MDA，促使內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成，因此MDA 含量的高低可反映機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化程度，間接反映出內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度［9］。SOD 可通過(guò)清除氧自由基及其分解產(chǎn)物、減少過(guò)氧化脂質(zhì)的形成而防止血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，進(jìn)而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，防止動(dòng)脈粥樣硬化的形成［10］。

艾司洛爾作為腎上腺素β1受體阻滯劑，臨床上主要應(yīng)用于心血管疾病的治療，因其可保護(hù)心肌、減少硝酸酯類藥物不良反應(yīng)，已成為臨床上治療心絞痛的一線藥物［11］。藥理學(xué)研究結(jié)果表明，艾司洛爾可降低機(jī)體交感興奮性，減少心肌耗氧量，促使心肌電生理處于穩(wěn)態(tài)；還可治療心律失常，降低血壓［12］。近年來(lái)，有研究表明艾司洛爾可改善心肌重構(gòu)，降低CHD 的發(fā)生率［13］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CHD 的基本病機(jī)是心脈痹阻，可分為寒邪阻滯、氣陰兩虛、陽(yáng)氣不振、心腎陰虛、氣滯心胸、痰濁阻滯、心血瘀阻等證型。寒邪阻滯是陰寒之邪內(nèi)擾，陽(yáng)氣不振，寒主凝滯，不通則痛；氣陰兩虛是氣虛推動(dòng)血液無(wú)力發(fā)為瘀血；陽(yáng)氣不振是陽(yáng)氣不足，氣化無(wú)力導(dǎo)致氣機(jī)閉阻、瘀血內(nèi)生；心腎陰虛是病程遷延不愈，陰虛火旺煎灼血液為瘀，導(dǎo)致胸痹；氣滯氣郁日久，瘀血內(nèi)停導(dǎo)致胸前區(qū)脹痛明顯；痰濁阻滯是痰濁閉阻胸陽(yáng)，胸前區(qū)可出現(xiàn)如窒而痛，痰濁阻滯導(dǎo)致血液運(yùn)行不暢，久之形成瘀血，瘀血與痰濁互結(jié)出現(xiàn)胸痹之癥；心血瘀阻是瘀血內(nèi)停導(dǎo)致脈絡(luò)不通，出現(xiàn)心前區(qū)疼痛［14］。雖然CHD 具有多種辨證分型，血瘀卻是根本病理基礎(chǔ)，且臨床上CHD 患者多伴有瘀血的癥狀，因此活血化瘀是根本的治療原則。

活血化瘀藥可有效改善機(jī)體血液循環(huán)、微循環(huán)，調(diào)節(jié)凝血功能，抑制血栓形成，臨床上應(yīng)用活血化瘀藥治療CHD 效果顯著，又因中成藥使用方便，故大量的活血化瘀中藥被制成中成藥應(yīng)用于臨床。相關(guān)研究表明，機(jī)體在缺血、缺氧的條件下可激發(fā)免疫反應(yīng)，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞趨化及炎癥反應(yīng)瀑布的出現(xiàn)［15］，丹參提取物可有效抑制缺氧、缺血所引起的炎癥反應(yīng)。注射用丹參多酚酸鹽作為典型活血化瘀中成藥之一，其主要成份是丹參乙酸鎂，含量約為80%，其余成份為丹參素鉀、異丹參乙酸二鉀、迷迭香酸鈉［16］。丹參乙酸鎂可抑制血小板聚集，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮，提高細(xì)胞中鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的活性，進(jìn)而提高細(xì)胞中環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平，降低體內(nèi)鈣離子濃度，通過(guò)舒張血管達(dá)到降壓的作用［17］。還有研究表明，丹參多酚酸鹽的氧化能力強(qiáng)于維生素C，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞中低密度脂蛋白的氧化，在一定程度上延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［18］。丹參多酚酸鹽可有效改善心肌梗死、心肌缺血模型動(dòng)物的心肌缺血程度，縮小心肌缺血范圍，減輕由于心肌缺血導(dǎo)致的細(xì)胞損害以起到保護(hù)心肌的作用；還可降低心肌耗氧量，抑制血小板聚集和血栓形成［19］。

本研究結(jié)果表明，丹參多酚酸鹽聯(lián)合艾司洛爾可顯著提高CHD 不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效；可通過(guò)改善患者的左心功能、心室的收縮和舒張能力進(jìn)而改善患者心肌缺氧、缺血癥狀，提高患者心功能。觀察組的血液流變學(xué)指標(biāo)水平均優(yōu)于對(duì)照組，推測(cè)可能是丹參多酚酸鹽通過(guò)抑制醛糖還原酶活性，提升纖維蛋白原的溶解能力，進(jìn)而抑制血栓形成，改善冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，緩解心絞痛癥狀［20］。此外，本研究結(jié)果還顯示，丹參多酚酸鹽聯(lián)合艾司洛爾可有效清除氧自由基、降低患者氧化應(yīng)激水平，提示這可能是其治療CHD 不穩(wěn)定型心絞痛的作用機(jī)制之一。本研究中的兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示丹參多酚酸鹽聯(lián)合艾司洛爾的臨床安全性較高。

綜上，丹參多酚酸鹽聯(lián)合艾司洛爾可顯著改善CHD 不穩(wěn)定型心絞痛患者的心功能，其機(jī)制可能與降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平以及血液黏稠度有關(guān)，不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣應(yīng)用。