阿加曲班對(duì)急性缺血性腦卒中患者血清PTX3、YKL-40、VEGF 的影響

吳紅友，劉文杰，何松照

許昌市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，許昌 461000

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是腦卒中的臨床類型之一，是導(dǎo)致患者殘疾甚至死亡的重要因素［1］。AIS 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前多認(rèn)為其與代謝障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等因素相關(guān)［2］。現(xiàn)階段尚無(wú)治療AIS 的特異性藥物，臨床上多行神經(jīng)保護(hù)、改善腦循環(huán)及抗血小板等治療，以恢復(fù)患者神經(jīng)功能，降低致殘率和致死率［3］。作為凝血酶抑制劑，阿加曲班可抑制腦部微血栓形成、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)、改善局部血流供應(yīng)、減少神經(jīng)損傷，有效改善患者預(yù)后［4］。有研究表明，正五聚蛋白-3（pentamerin-3，PTX3）、人類軟骨糖蛋白-39（human cartilage glycoprotein-39，YKL-40）等炎癥介質(zhì)可通過(guò)參與血栓及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成影響AIS 的發(fā)生發(fā)展［5］，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可經(jīng)誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞再生、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡及促進(jìn)血流灌注等方式參與神經(jīng)保護(hù)［6］，因此檢測(cè)血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平對(duì)評(píng)估AIS 患者病情及預(yù)后具有重要作用。本研究探討了阿加曲班對(duì)AIS 患者的療效及PTX3、YKL-40、VEGF 的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究。選取2017 年1 月～2020 年12 月于本院治療的90 例AIS 患者為研究對(duì)象。其中，男性51 例，女性39 例；年齡48～80歲，平均（64.55±6.72）歲；病程4～6 天，平均（5.26±0.55）天。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組45 例。觀察組：男性24 例，女性21 例；年齡48～80 歲，平均（64.63±6.78）歲；病程4～6 天，平均（5.23±0.53）天。對(duì)照組：男性27 例，女性18 例；年齡48～79 歲，平均（64.35±6.67）歲；病程4～6 天，平均（5.28±0.57）天。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2017001）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》［7］中AIS 標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部影像學(xué)證實(shí)者。②首次發(fā)病者。③生命體征平穩(wěn)者。④患者均對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦外傷、顱內(nèi)腫瘤等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。②出凝血功能異常者。③2 天內(nèi)使用過(guò)其他抗凝藥物者。④對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。⑤肝腎功能異常者。⑥惡性腫瘤患者。⑦自身免疫性疾病患者。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予常規(guī)治療。保護(hù)神經(jīng)：依達(dá)拉奉注射液（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183189，規(guī)格5ml∶10mg）15ml/ 次，bid，靜脈滴注?？寡准按龠M(jìn)生成新生血管：丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格100ml∶丁苯酞25mg 與氯化鈉0.9g）100ml/次，bid，靜脈滴注。雙聯(lián)抗凝：阿司匹林維C 腸溶片（北京康必得藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11022430，規(guī)格：阿司匹林0.25g，維生素C 25mg）100mg/次，qd，口服；硫酸氫氯吡格雷片［北京四環(huán)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213840，規(guī)格75mg（按C16H16ClNO2S計(jì)）］75mg/次，qd，口服。連續(xù)治療7 天。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用阿加曲班注射液（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193263，規(guī)格20ml∶10mg）10mg/ 次，2 次/ 天，靜脈滴注，連續(xù)治療7 天。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前后兩組神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及日常生活能力，其中以神經(jīng)功能評(píng)價(jià)結(jié)果判斷臨床療效。神經(jīng)功能以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，量表得分越高說(shuō)明患者神經(jīng)功能越差。其中，基本痊愈：NIHSS 評(píng)分減少＞90%；顯效：NIHSS 評(píng)分減少46%～90%；有效：NIHSS 評(píng)分減少18%～45%；無(wú)效：NIHSS 評(píng)分減少＜18%。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。認(rèn)知功能以簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal congnitive assessment，MoCA）進(jìn)行評(píng)價(jià)。MMSE、MoCA 量表得分越低說(shuō)明患者認(rèn)知功能越差。日常生活能力以生活自理能力評(píng)定（Barthel，BI）指數(shù)、功能獨(dú)立性評(píng)定（fashion in motion，F(xiàn)IM）量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，BI 指數(shù)、FIM 量表評(píng)分越低，說(shuō)明患者日常生活能力越差。②血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平。采用酶聯(lián)免疫吸附分析（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)，檢測(cè)操作均嚴(yán)格依據(jù)相關(guān)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，試劑盒均購(gòu)自賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司，產(chǎn)品批號(hào)分別為：2015100713、2015110207、2015111821。③不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)、組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組內(nèi)、組間比較均采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療總有效率（82.22%）高于對(duì)照組（62.22%，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=45，n（%）

2.2 兩組神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及日常生活能力比較

治療前，兩組NIHSS 評(píng)分、MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分、BI 評(píng)分及FIM 評(píng)分比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后兩組NIHSS 評(píng)分均降低，MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分、BI 評(píng)分、FIM 評(píng)分均升高（P＜0.05）；且觀察組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分、BI 評(píng)分、FIM 評(píng)分均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及日常生活能力比較 n=45，，分

表2 兩組神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及日常生活能力比較 n=45，，分

與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

2.3 兩組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平比較

治療前，兩組血清PTX3、YKL-40、VEGF水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平均降低，且觀察組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平比較 n=45，

表3 兩組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平比較 n=45，

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)率發(fā)生率（8.89%）與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（6.67%，P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=45，n（%）

3 討論

抗凝及溶栓療法可開(kāi)通AIS 患者腦部阻塞血管，改善局部血流供應(yīng)，避免繼發(fā)性腦損傷，促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后［8］。阿加曲班為臨床上常用的選擇性凝血酶抑制劑，通過(guò)與凝血酶活性位點(diǎn)可逆性結(jié)合，使凝血酶失活，可有效抑制凝血酶與纖維蛋白原的結(jié)合，避免二次血栓形成，進(jìn)而起到抗凝作用［9］。阿加曲班的相對(duì)分子質(zhì)量小，可直接穿過(guò)血栓外部纖維蛋白柵欄到達(dá)其內(nèi)部，降低血栓內(nèi)部凝血酶活性，并聯(lián)合組織型纖溶酶原激活物降解血栓，促進(jìn)梗阻血管再通，改善局部血流供應(yīng)，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、恢復(fù)神經(jīng)功能的目的［10］。阿加曲班半衰期短，停藥后機(jī)體凝血功能可快速恢復(fù)正常［11］。此外，阿加曲班不和肝素誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體相互作用，不誘導(dǎo)生成自身抗體，對(duì)血小板數(shù)量、功能也幾乎不產(chǎn)生影響［12］。本研究

結(jié)果表明，治療后觀察組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分、BI 評(píng)分及FIM 評(píng)分均高于對(duì)照組，且兩組不良反應(yīng)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明阿加曲班可有效改善AIS 患者腦部血流供應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高患者認(rèn)知能力及生活質(zhì)量，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的安全性。

有研究證明，AIS 可促進(jìn)表達(dá)多種炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，損傷神經(jīng)組織［13］。炎癥因子PTX3、YKL-40 可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（atherosclerotic plaque，AP）、血栓的形成及發(fā)展［14］。其中，PTX3 可上調(diào)單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子的功能，參與AP 形成及發(fā)展［15］；可通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)、促進(jìn)AP 纖維帽溶解，降低AP 穩(wěn)定性，促進(jìn)血栓形成［16］；可與補(bǔ)體結(jié)合激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)黏附分子生成，參與炎癥反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致血管損傷［17］。研究證明，AIS 可激活腦組織的小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)YKL-40 生成，破壞血腦屏障，導(dǎo)致腦組織損傷［18］。YKL-40 可經(jīng)p38MAPK 通道誘導(dǎo)促炎癥因子表達(dá)，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，致使腦血管周圍形成腦水腫，加重神經(jīng)損傷［19］；可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化為泡沫細(xì)胞，促進(jìn)透明質(zhì)酸生成，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致AP 的形成［20］。作為促血管生成因子，VEGF 具有神經(jīng)保護(hù)作用，可通過(guò)降低胱天蛋白酶活性，避免軸突變性，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡［21］；可誘導(dǎo)建立缺血部位側(cè)支循環(huán)，改善局部血流供應(yīng)［22］；可提高血管通透性，減少AIS 患者腦梗死面積，緩解腦水腫［23］。有研究證實(shí)，AIS 患者大多存在VEGF 水平異常升高，且其水平與AIS 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［24］。本研究結(jié)果表明，治療后觀察組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平均低于對(duì)照組，表明阿加曲班聯(lián)合常規(guī)治療方案可有助于降低AIS 患者血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平，推測(cè)其原因可能為阿加曲班能改善AIS 患者腦部血流供應(yīng)，間接緩解腦部炎癥反應(yīng)，保護(hù)腦神經(jīng)組織，避免加重神經(jīng)組織損傷。

綜上，阿加曲班聯(lián)合常規(guī)治療方案可通過(guò)降低血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平，有效改善AIS 患者的神經(jīng)功能、認(rèn)知功能，提高日常生活能力，療效顯著，安全性高。但由于本研究納入樣本數(shù)相對(duì)較少，所得結(jié)論難免存在一定偏倚性，需今后增加樣本量展開(kāi)進(jìn)一步研究予以證實(shí)。