阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制和藥物研發(fā)進(jìn)展

欒劍，楊心悅

1 吉林師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，四平 136000；2 浙江省錦繡江山外國語學(xué)校，江山 324100

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，現(xiàn)已成為威脅人類健康的主要疾病之一。有數(shù)據(jù)顯示，2018 年全世界約有5000 萬AD 患者［1］，至2050 年全球患者數(shù)可能達(dá)到1.52 億人［2］。2020年，Jia 等［3］報道了我國60 歲及以上老年AD 患者已達(dá)983 萬人，是世界上患病人數(shù)最多的國家。AD是一種神經(jīng)退行性疾病，對患者的語言、邏輯、記憶和認(rèn)知能力都有極大的損害。隨著病情加重，患者會逐漸喪失記憶能力，神志不清甚至完全喪失自理能力。同時，疾病和治療費(fèi)用帶給AD 患者和家庭巨大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)壓力。綜上，隨著老齡化社會的到來，無論從人類健康角度考慮還是從社會資源角度考慮，AD 治療藥物的研發(fā)都具有極其重要的意義。基于此，本文針對AD 的發(fā)病機(jī)制和藥物研發(fā)進(jìn)行文獻(xiàn)分析，以期為AD 的臨床治療提供參考。

1 概述

AD 的發(fā)病率隨著年齡的加大遞增，表現(xiàn)為認(rèn)知和行為障礙。AD 主要發(fā)病于老年人，病情發(fā)展到終末期，患者會喪失自主意識。2015 年，Prince等［4］的研究中，AD 的全球治療及相關(guān)費(fèi)用達(dá)到了8180 億美元，且預(yù)計在2030 年將逾2 萬億美元。2020 年有研究報道［3］，與AD 關(guān)聯(lián)的高危因素共有9 種，包括居住環(huán)境、文化程度、婚姻狀況、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病、心臟疾病和腦血管疾病，可以作為早期自查和醫(yī)生診斷的參考指標(biāo)。

2 發(fā)病機(jī)制

AD 患者的組織病理性學(xué)檢查可見明顯的以β淀粉樣蛋白（Aβ）為主要成份的斑塊和以tau 蛋白為主要成份的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，AD 發(fā)病機(jī)制的主流學(xué)說是Aβ和tau 蛋白異常假說。在這2種學(xué)說不斷更新的同時，也有新的學(xué)說興起。

2.1 Aβ假說

Aβ是AD 診斷的關(guān)鍵性指標(biāo)，其異常沉積可導(dǎo)致患者腦功能失調(diào)。當(dāng)?shù)矸蹣忧绑w蛋白（APP）的代謝發(fā)生異常時，會在γ分泌酶的催化作用下剪切生成Aβ。2000 年，Li 等［5］首次鑒定出γ分泌酶。2020 年，Hur 等［6］揭示了神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)γ 分泌酶活性及其影響Aβ產(chǎn)生的機(jī)制，提示減少Aβ是延緩或減輕AD 病癥的關(guān)鍵，因此，γ分泌酶抑制劑的研究一直是AD 藥物研發(fā)者最寄予厚望的突破點(diǎn)，只是目前尚無相關(guān)藥物面世。根據(jù)目前的研究數(shù)據(jù)和結(jié)果，大多數(shù)研究結(jié)果支持Aβ假說，但是也不斷有新研究成果涌現(xiàn)，沖擊著Aβ假說。2020年12 月，Yang 等［7］研究了γ 分泌酶的3.0 ? 分辨率的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡明了γ分泌酶識別3 種不同種類抑制劑的分子機(jī)制，包括Semagacestat 的3.0 ? 分辨率結(jié)構(gòu)，以及Avagacestat 的3.1 ? 的結(jié)構(gòu)和γ分泌酶結(jié)合過渡狀態(tài)類似物（TSA）抑制劑L685，458 的結(jié)構(gòu)，解釋了過去藥物研發(fā)失敗的原因，也為未來優(yōu)化和設(shè)計具有底物特異性的抑制劑奠定了基礎(chǔ)。

2.2 tau 蛋白假說

tau 蛋白假說是指患者腦組織中 tau 蛋白過度磷酸化，聚集形成細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的變性與死亡［8-9］。過度磷酸化的tau蛋白會造成神經(jīng)纖維纏結(jié)。tau 蛋白是目前國際評估AD 病程進(jìn)展的金標(biāo)準(zhǔn)［10］。tau 蛋白廣泛存在于神經(jīng)元中，起到穩(wěn)定微管蛋白的作用。過度磷酸化的tau 蛋白可能有類似朊病毒的“傳染性”，可在神經(jīng)元細(xì)胞之間傳播［11-12］。tau 蛋白的擴(kuò)散會使患者病情惡化，使正常的神經(jīng)元細(xì)胞被傳染而變性，造成嚴(yán)重的認(rèn)知障礙。

2.3 膽堿能假說

人的正常學(xué)習(xí)和記憶與大腦的膽堿能系統(tǒng)有著密切的聯(lián)系，而最早發(fā)現(xiàn)的AD 的體征之一就是膽堿能神經(jīng)缺失。AD 患者膽堿酯酶和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性增強(qiáng)，使乙酰膽堿的合成減少、分解增加，影響正常神經(jīng)功能，導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知障礙［13］。已獲批的幾種AD 治療藥物中，有4 種（他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏）是基于膽堿能假說而開發(fā)的藥物。其中，多奈哌齊是我國使用最廣泛、銷量最高的AD 治療藥物。

2.4 APOE4 風(fēng)險基因假說

2020 年，Montagne 等［14］提出AD 的高風(fēng)險基因APOE4會使大腦的毛細(xì)血管周細(xì)胞發(fā)生退行性病變，加速破壞血腦屏障，損害腦部神經(jīng)細(xì)胞，從而影響患者認(rèn)知功能。該基因純合型患者AD 發(fā)病率是普通人群的15 倍。由于親環(huán)蛋白AMMP9 通路會破壞血腦屏障，加重AD 患者的癥狀，Montagne 等［15］使用了一種親環(huán)蛋白A 抑制劑（Debio-025）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示攜帶APOE4基因的小鼠的血腦屏障可以得到一定改善 。

2.5 其他假說

隨著人們對AD 發(fā)病機(jī)制研究的深入，不斷有新的假說涌現(xiàn)。2021 年，Nakamura 等［16］的研究發(fā)現(xiàn)了一系列新的、異常的“蛋白轉(zhuǎn)亞硝基化反應(yīng)”都可能導(dǎo)致AD 患者的神經(jīng)細(xì)胞突觸丟失。突觸丟失是AD 患者記憶喪失和認(rèn)知能力下降的主要原因。該假說的發(fā)表，提示AD 的發(fā)病機(jī)制增加了1 種新的可能。

3 AD 藥物研發(fā)進(jìn)展

3.1 AD 藥品研發(fā)進(jìn)展

1998～2017 年，F(xiàn)DA 僅批準(zhǔn)過6 種AD 治療藥物，共有146 個 AD 藥物研發(fā)宣告失敗。其中，他克林由于有嚴(yán)重不良反應(yīng)，風(fēng)險大于獲益而黯然退市。1993 年～2004 年上市的AD 藥物只能緩解癥狀，無法有效地減緩AD 病程的惡化，隨著2019年和2021 年甘露特鈉和阿杜那單抗（aducanumab）相繼問世，全球范圍內(nèi)獲批上市的AD 治療藥物總數(shù)達(dá)到8 種（見表1）。Cummings 等［17］的研究提示，截至2021 年1 月，全球總計有152 項臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待未來有更多AD 治療藥物研發(fā)上市。

表1 獲批上市的AD 藥物匯總

3.1.1 他克林

AD 患者大腦膽堿能系統(tǒng)功能受損，神經(jīng)突觸部位的遞質(zhì)（乙酰膽堿）含量下降，對患者的認(rèn)知能力造成巨大傷害。靶向提升腦內(nèi)乙酰膽堿含量的藥物，聚焦于膽堿酯酶抑制劑和毒蕈堿M1 受體激動劑。膽堿酯酶是體內(nèi)降解乙酰膽堿的酶，膽堿酯酶抑制劑可以阻止乙酰膽堿降解，提升患者認(rèn)知水平。

1993 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)上市的他克林是第1 種用于治療輕/中度AD 的中樞可逆性膽堿酯酶抑制劑［18］。遺憾的是，他克林會損傷線粒體，抑制DNA 合成蛋白質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［19］，因此導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)主要是肝毒性和胃腸道反應(yīng)。最后，他克林無奈退市。

3.1.2 多奈哌齊

1996 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)上市的多奈哌齊是第2 代乙酰膽堿酯酶抑制劑，主要用于治療輕和中度AD所致的認(rèn)知障礙，能較好地改善患者的認(rèn)知功能。腦組織中的多奈哌齊濃度遠(yuǎn)高于血漿，呈現(xiàn)出對腦組織的高度選擇性和高親和力。另外，多奈哌齊口服給藥的生物利用度將近100%［20］，不受飲食影響，半衰期長且穩(wěn)定性高［21］，是目前治療AD 的常用藥物，也是在我國自1999 年批準(zhǔn)上市以來使用最多的藥物。其嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)為神經(jīng)紊亂（如躁狂癥、攻擊性行為和暴力行為等）［22］，需要臨床加以觀察。

3.1.3 卡巴拉汀

2000 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)應(yīng)用于輕中度AD 患者的卡巴拉汀也是膽堿酯酶抑制劑，具有雙重抑制作用，即同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性［23］。卡巴拉汀能增強(qiáng)患者大腦的神經(jīng)興奮傳導(dǎo)，改善患者的認(rèn)知功能，有助于恢復(fù)相關(guān)的認(rèn)知能力［24］。其對肝功能無影響，不良反應(yīng)少且輕微，長期服用存在惡心、嘔吐、腹瀉等［25］。在我國批準(zhǔn)上市較晚，主要為進(jìn)口藥品。

3.1.4 加蘭他敏

2001 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)加蘭他敏上市，其獲批的特殊之處在于其可同時作用于活化N 型乙酰膽堿受體和抑制乙酰膽堿酯酶活性［26-27］，即雙重作用于膽堿能系統(tǒng)。該藥既可以增加乙酰膽堿的效能，又可以抑制乙酰膽堿的水解，使患者體內(nèi)乙酰膽堿保持在一個較高的水平。加蘭他敏口服后易于吸收，不受食物影響，半衰期為5～6h。患者耐受度高，不良反應(yīng)少，最常見的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐［28］。我國2003 年予以批準(zhǔn)上市，有多家藥企投入生產(chǎn)。

3.1.5 美金剛

美金剛與前面4 種膽堿酯酶抑制劑不同，是一種N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，可非競爭性阻滯NMDA 受體，預(yù)防其因過度興奮導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善AD 患者的認(rèn)知狀態(tài)。Almeida 等［29］的研究提示美金剛沒有明顯的肝臟不良反應(yīng)，單獨(dú)用藥或聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑用藥均無明顯不良反應(yīng)。用藥峰值出現(xiàn)在用藥后6h，半衰期長達(dá)65h［30］。

2003 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)鹽酸美金剛用于治療中度和重度AD。美金剛與之前獲批的4 種藥物的靶點(diǎn)不同，且不良反應(yīng)輕微，可以聯(lián)合用藥、多靶點(diǎn)治療。2014 年，F(xiàn)DA 再次批準(zhǔn)美金剛和多奈哌齊的復(fù)方制劑用于AD 的治療［31］。美金剛作為治療中重癥AD藥物，暢銷世界，我國于2012 年批準(zhǔn)該藥進(jìn)口上市。

3.1.6 甘露特鈉

2019 年12 月29 日，甘露特鈉膠囊在我國獲批上市，是我國科研團(tuán)隊獨(dú)立研發(fā)、擁有完整的知識產(chǎn)權(quán)鏈?zhǔn)跈?quán)的AD 新藥［32］。在全球十余年未批準(zhǔn)AD 新藥的情況下，甘露特鈉膠囊［33-34］的上市在國內(nèi)外引起了巨大反響，當(dāng)然也伴隨著爭議。甘露特鈉膠囊是首個靶向腦腸軸的AD 藥物，其主要成份 GV-971 可以對腸道內(nèi)的細(xì)菌進(jìn)行重塑，保持腸道內(nèi)菌群平衡［35-36］，從而可以降低Aβ和tau 蛋白過度磷酸化。據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果報告GV-971能改善輕度或中輕度AD 患者的病程終點(diǎn)［37］。截至2022 年3 月，甘露特鈉膠囊的全球多中心Ⅲ 期臨床試驗(yàn)仍然在進(jìn)行當(dāng)中，此次臨床研究結(jié)果將關(guān)系到甘露特鈉膠囊能否成功打入國際市場。

3.2 AD 疫苗研發(fā)進(jìn)展

通過免疫療法來治療AD 是備受期待的研究熱點(diǎn)［38］，目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的疫苗主要有主動疫苗和被動疫苗兩大類，主動疫苗包括AN-1792、ACC-001、V950 等，被動疫苗包括bapineuzumab、solaneuzumab 和poneuzumab 等［39］。遺憾的是，目前大多數(shù)疫苗的臨床試驗(yàn)均以失敗告終，問題主要集中在安全性和體內(nèi)抗體維持時間等方面。目前尚無有效療法可以根治AD，面對人口老齡化日益加劇的現(xiàn)狀，亟待有效疫苗的出現(xiàn)。

3.2.1 抗Aβ 疫苗

Aβ的沉積是AD 發(fā)病的關(guān)鍵病因，很多疫苗設(shè)計的核心就是靶向清除Aβ。最初的基于Aβ級聯(lián)假說研發(fā)的疫苗AN-1792，通過在動物體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生Aβ的特異性抗體，取得了很好的療效。遺憾的是，由于Ⅱ期臨床試驗(yàn)中部分患者因非細(xì)菌性腦膜炎而死亡，AN-1792 最終折戟［40］。其后研發(fā)的Aβ多肽疫苗雖然采取種種策略預(yù)防患者腦膜炎，但仍因抗體維持水平低而失?。?1］。Aβ多肽疫苗在動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕巷@示出清除Aβ的作用，我們?nèi)钥蓪υ擃I(lǐng)域的前景保有樂觀和信心。

3.2.2 靶向tau 蛋白疫苗

tau 蛋白是AD 的一個重要的病理指標(biāo)，由于Aβ級聯(lián)假說在臨床試驗(yàn)上屢屢受挫，因而很多團(tuán)隊轉(zhuǎn)而研發(fā)tau 蛋白相關(guān)療法。目前，基于tau 蛋白假說研發(fā)的疫苗對于認(rèn)知恢復(fù)有一定的作用，但是沒有很好地解決Aβ沉積的問題［42］。應(yīng)該說，靶向tau 蛋白疫苗領(lǐng)域雖然在動物模型水平上取得了很多成果，但是仍然有待進(jìn)一步的研究來推進(jìn)［43］。

3.2.3 aducanumab

2003～2021 年，歷時18 年FDA 終于批準(zhǔn)了AD 治療新藥aducanumab 上市，業(yè)內(nèi)人士的評價褒貶不一，眾說紛紜。一方面是其曲折的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，從備受期待［44］，到失敗叫停［45-46］，再到復(fù)活［47］，直至獲批上市，全程都伴隨著爭議［48］。另一方面，此前批準(zhǔn)的為數(shù)不多的幾種藥物大部分僅能減緩癥狀的惡化，而aducanumab 是一種親和力高，可以選擇性識別Aβ構(gòu)象表位的免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，可以與患者腦組織中的Aβ沉積結(jié)合，激活免疫系統(tǒng)，清除大腦中的沉積蛋白，aducanumab 是FDA 認(rèn)證的能夠影響AD 發(fā)病進(jìn)程的治療方法。在AD 轉(zhuǎn)基因小鼠的基礎(chǔ)研究中，aducanumab 通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，與腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的Aβ結(jié)合，降低腦內(nèi)Aβ水平，并且呈現(xiàn)量效關(guān)系［49］。作為新型疫苗制劑，單克隆抗體aducanumab 價格不菲，每月1 劑靜脈推注，可有效清除腦內(nèi)Aβ沉積。因此，飽受爭議誕生的aducanumab 只是有條件批準(zhǔn)上市，未來還需給FDA 提供上市后研究數(shù)據(jù)以證療效。但aducanumab 也給業(yè)界和目前尚無根治藥物的AD患者帶來了希望。

4 總結(jié)與展望

AD 病因復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制至今還沒有統(tǒng)一的論斷，新藥研發(fā)也屢屢受阻。目前上市的藥物主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)來緩解AD 患者的腦部癥狀，但是往往不良反應(yīng)大且無法根治。2019 年，NMPA有條件批準(zhǔn)我國自主研發(fā)的甘露特納膠囊上市，之后本品被納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》。2021 年，F(xiàn)DA 有條件批準(zhǔn)aducanumab 單抗上市，給十余年沒有新藥誕生的AD 藥物市場注入了希望。需要指出的是，面對日趨老齡化的社會現(xiàn)狀，AD 治療領(lǐng)域仍然急切期待療效好、不良反應(yīng)輕的藥物出現(xiàn)。當(dāng)前，應(yīng)在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上深挖AD 的發(fā)病機(jī)制，以期找到治療靶點(diǎn)，加快新藥研發(fā)進(jìn)程，根治AD，提高老齡人的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量。