基于文獻(xiàn)挖掘的中成藥致肝損害臨床預(yù)警分析

楊亞蕾，李瑞穎，李春曉*

1 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中藥臨床評(píng)價(jià)技術(shù)河南省工程實(shí)驗(yàn)室，河南省中藥臨床藥學(xué)中醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，鄭州 450000；2 呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，鄭州 450000；3 許昌中醫(yī)院，許昌 461000

中成藥服用方便，在處方及非處方用藥中均占有相當(dāng)大的比例。肝臟是藥物轉(zhuǎn)化、代謝的主要器官，藥物成份或其代謝產(chǎn)物有可能會(huì)損害肝臟，導(dǎo)致藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI）。DILI 在藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）中所占比例為10%～15%，中成藥所致DILI的患者數(shù)量呈逐年上升的趨勢(shì)［1］。國內(nèi)外關(guān)于中成藥致DILI 的回顧性分析文獻(xiàn)數(shù)量較少［2］，且結(jié)論大多為相關(guān)影響因素的羅列，與臨床實(shí)際應(yīng)用脫節(jié)［3］?；诖?，本研究整理相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行分析，以期為相關(guān)中成藥品種的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫共6個(gè)數(shù)據(jù)庫中，以“中成藥致肝損害/藥物性肝病/藥物性肝炎”“轉(zhuǎn)氨酶”“肝功異?！薄安涣挤磻?yīng)”為主題詞或關(guān)鍵詞，模糊檢索1994 年1 月～2021 年2 月期間收錄的所有期刊文獻(xiàn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①有中成藥用藥史且服藥前肝功能檢測(cè)正常者。②用藥與發(fā)生ADR 有合理時(shí)間順序者。③有食欲減退、惡心、厭油、黃疸、肝區(qū)不適等癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)指標(biāo)明顯升高者。④停藥后給予保肝治療，臨床癥狀消失且肝功能檢測(cè)恢復(fù)正常者。⑤既往無長期飲酒史、近期無大量嗜酒者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的病例和數(shù)據(jù)。②具有明顯錯(cuò)誤或前后矛盾的數(shù)據(jù)。③與中成藥ADR 相關(guān)性不高的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)。④病毒性肝炎和其他致肝細(xì)胞損害疾病患者。

1.2 研究方法

文獻(xiàn)分為綜合案例報(bào)道和個(gè)案報(bào)道。中成藥致DILI 的綜合案例報(bào)道記錄中沒有詳細(xì)的病史記錄，因此僅對(duì)藥物種類、患者性別、DILI 臨床表現(xiàn)分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及匯總；對(duì)有詳細(xì)病史記錄的個(gè)案報(bào)道中患者的年齡、性別、臨床表現(xiàn)、給藥途徑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和匯總。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 2016 軟件對(duì)患者信息進(jìn)行整理；采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示。

2 結(jié)果

本次檢索共納入相關(guān)文獻(xiàn)173 篇（見文后二維碼），其中綜合案例報(bào)道110 篇，個(gè)案報(bào)道63 篇。累計(jì)病例15 130 例，涉及16 類中成藥、73 個(gè)品種；排名前11 位中成藥報(bào)道9635 例；涉及年齡性別報(bào)道11 402 例；DILI 發(fā)生時(shí)間報(bào)道68 例；DILI 類型報(bào)道15 130 例；臨床表現(xiàn)報(bào)道22 063 例次；治療轉(zhuǎn)歸時(shí)間報(bào)道1972 例。

173 篇文獻(xiàn)請(qǐng)掃二維碼

2.1 致DILI 的中成藥分類情況

15 130 例中成藥致DILI 患者中，所用中成藥涉及16 類、73 個(gè)品種，詳見表1。

表1 致DILI 的中成藥分類情況

排名前11 位的中成藥分別為壯骨關(guān)節(jié)丸、克銀丸、雷公藤片、首烏丸（片）、養(yǎng)血生發(fā)膠囊、六神丸、消核片、白蝕丸、復(fù)方青黛丸、消銀片和痔血丸，共計(jì)9635 例。詳見表2。

2.2 發(fā)生DILI 患者的基本情況

15 130 例中成藥致DILI 患者中，涉及年齡性別報(bào)道的有11 402 例，其中男性4967 例，女性6435 例；年齡最小者3 個(gè)月，最大者93 歲［14］，詳見表3。

表3 中成藥致DILI 患者的性別及年齡分布 n（%）

2.3 中成藥致DILI 的發(fā)生時(shí)間

本次納入分析范圍的68 例個(gè)案報(bào)道［15-16］中，發(fā)生率最高的時(shí)間是用藥后10～19 天內(nèi)（14 例，20.59%）；1 天內(nèi)發(fā)病率最低（1 例，1.47%）。見表4。

表4 中成藥致DILI 發(fā)生時(shí)間

2.4 中成藥致DILI 的主要臨床類型

根據(jù)DILI 分型標(biāo)準(zhǔn)［17］進(jìn)行分類：①肝細(xì)胞損害型，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）>2 倍正常值上限或ALT/堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）≥5。②膽汁淤積型，ALP<2 倍正常值上限或ALT/ALP≤2。③混合型，ALT 和ALP 均>2 倍正常值上限或ALT/ALP 介于2～5 之間。15 130 例中成藥致DILI 報(bào)道的臨床類型分布結(jié)果見表5。

表5 DILI 臨床類型分布

2.5 中成藥致DILI 的主要臨床表現(xiàn)

本研究中，涉及DILI 臨床表現(xiàn)共22 063 例次，其中9649 例次有明顯臨床癥狀，如乏力、惡心、納差、黃疸等［17］。結(jié)果見表6。

表6 中成藥致DILI 的主要臨床表現(xiàn)

2.6 中成藥致DILI 的轉(zhuǎn)歸 ［17］時(shí)間

本研究中有轉(zhuǎn)歸記錄的報(bào)道共計(jì)1972 例。其中最短時(shí)間為7 天，最長為20 個(gè)月。結(jié)果見表7。

表7 中成藥致DILI 轉(zhuǎn)歸時(shí)間

3 討論

3.1 引起DILI 的中成藥種類

臨床上可引起DILI 的中成藥種類較多，以清熱、祛濕、活血、補(bǔ)益類為主。這與肝能藏血、主疏泄的中醫(yī)理論［18］相互佐證，作用于肝經(jīng)發(fā)揮藥效的中成藥若應(yīng)用不當(dāng)，則會(huì)損害肝臟。壯骨關(guān)節(jié)丸的君藥淫羊藿［6］含有淫羊藿苷Ⅱ［19］，該成份可干擾肝細(xì)胞代謝及膽汁排泄，引起膽汁淤積；銀屑病治療藥克銀丸［7］、復(fù)方青黛丸［13］、消銀片［13］和痔血丸中均含有白鮮皮，該藥所含的呋喃類化合物有導(dǎo)致DILI 的相關(guān)報(bào)道［20］；雷公藤片含有雷公藤多苷，該成份可使大鼠肝細(xì)胞出現(xiàn)明顯壞死，使血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、ALT水平顯著升高［8］；首烏丸（片）、養(yǎng)血生發(fā)膠囊、白蝕丸中的何首烏均為制首烏，但其含有的二苯乙烯苷類成份存在肝損害風(fēng)險(xiǎn)［9-10］；六神丸中雄黃和蟾酥均為毒性藥材，董菊等［13］研究發(fā)現(xiàn)雄黃組小鼠肝組織出現(xiàn)顯著水腫且局部有壞死，彭建波等［21］研究發(fā)現(xiàn)蟾酥微丸存在肝毒性；消核片中夏枯草和丹參有肝損害報(bào)道，但二者為該中成藥中的佐藥或使藥，其肝毒性可能與用藥時(shí)間長有關(guān)。

3.2 發(fā)生DILI 患者基本情況

本次納入年齡分析范圍的11 402 例患者中，60 歲及以上患者占比最高（2990 例，26.22%），這可能與老年患者的肝細(xì)胞數(shù)量隨年齡增長而銳減［22］、代償能力下降、對(duì)藥物的消除能力較弱等因素有關(guān)。

3.3 DILI 發(fā)生時(shí)間

68 例個(gè)案報(bào)道中，有38 例發(fā)生于1 個(gè)月內(nèi)（55.88%），推測(cè)可能與下列3 個(gè)因素有關(guān)：①中成藥肝損害藥物的累積效應(yīng)，服用時(shí)間越久，體內(nèi)有害成份蓄積越多。②患者大多居家用藥，未能及時(shí)進(jìn)行肝功能檢測(cè)。③癥狀不明顯，患者早期容易忽視［23］。

3.4 中成藥致DILI 的主要臨床類型

本研究所納入的15 130 例患者中，主要臨床類型為肝細(xì)胞損害型（10 042 例，66.37%）。該類型患者初期癥狀表現(xiàn)不明顯，且傳統(tǒng)的肝生化指標(biāo)（如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等）［24］受外界環(huán)境影響而結(jié)果高度可變，因此該類型DILI 患者在早期容易被忽視。建議臨床借助影像學(xué)等多種檢查手段，根據(jù)不同DILI 臨床分型的電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)特異性，對(duì)早期患者行影像學(xué)檢查，以明確臨床診斷分型［17］。

3.5 中成藥致DILI 的主要臨床表現(xiàn)

本研究所納入的20 063 例次患者中，其臨床主要表現(xiàn)為乏力、惡心、納差、黃疸、皮膚瘙癢、尿黃等［25］。枳實(shí)消痞丸［26］、藿香正氣丸［27］、龍膽瀉肝丸［28］等中成藥的適應(yīng)癥包括惡心、乏力、尿赤等，與DILI 癥狀相近，可能使患者用藥后出現(xiàn)DILI 而不被察覺，臨床應(yīng)用相關(guān)藥物治療后，若以上癥狀改善不明顯或者進(jìn)一步加重時(shí)，應(yīng)及時(shí)關(guān)注并思考發(fā)生DILI 的潛在可能。

3.6 中成藥致DILI 的轉(zhuǎn)歸時(shí)間

本研究中涉及中成藥致肝損害轉(zhuǎn)歸記錄共1972例，713 例于1 個(gè)月內(nèi)好轉(zhuǎn)或痊愈（36.16%）。肝損害大多可逆［17］，因此臨床上應(yīng)做好用藥監(jiān)護(hù)，對(duì)中成藥所致DILI 患者及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

4 小結(jié)

臨床應(yīng)加強(qiáng)患者用藥監(jiān)測(cè)，尤其是本研究中提到發(fā)生DILI 頻率排名前11 位及含有補(bǔ)骨脂、淫羊藿、何首烏、雷公藤［9］等的中成藥。60 歲及以上患者［22］為用藥監(jiān)測(cè)重點(diǎn)人群。對(duì)于需長期服用中成藥的患者，醫(yī)生和臨床藥師應(yīng)建議其首月復(fù)查肝功能2 次，后每月1 次，使肝損害預(yù)警時(shí)間提前。因患者存在個(gè)體差異，未來對(duì)人類白細(xì)胞抗原基因測(cè)定也可作為預(yù)防DILI 的方法［29］。

患者用藥往往只關(guān)注說明書中的用法用量，部分中成藥的說明書中已明確規(guī)定禁止長期用藥，使肝細(xì)胞自我恢復(fù)，例如黃連上清丸、雷公藤片；臨床藥師應(yīng)對(duì)患者的用藥周期給出合理建議。建議將乏力、惡心、納差、黃疸、皮膚瘙癢、尿黃納入相關(guān)中成藥不良反應(yīng)，并逐步建立中成藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系。

本研究通過整理中成藥致DILI 相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行分析，建議臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)重視患者用藥期間的異常情況，在遵循中醫(yī)辨證［18］、發(fā)揮中醫(yī)藥特色的同時(shí)降低中成藥DILI 發(fā)生率。