不同劑量阿糖胞苷聯(lián)合伊達(dá)比星治療急性髓細(xì)胞性白血病患者的療效及安全性觀察

李小雨，秦福麗，孫曉燕， 郭志強(qiáng)

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，鄭州 450007

急性髓細(xì)胞性白血病是起源于骨髓造血干細(xì)胞的嚴(yán)重致死性血液系統(tǒng)疾病，以患者骨髓造血抑制為特征，臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、出血、高熱等多種癥狀，嚴(yán)重影響患者的健康狀況及生存質(zhì)量［1］?；熓桥R床上治療急性髓細(xì)胞性白血病的常用方法之一，誘導(dǎo)化療緩解后，常需進(jìn)行鞏固加強(qiáng)化療，其中阿糖胞苷、伊達(dá)比星均有所應(yīng)用［2-3］。不同劑量的阿糖胞苷臨床應(yīng)用效果不一［4］，尋找合適劑量的阿糖胞苷與伊達(dá)比星聯(lián)用對(duì)改善急性髓細(xì)胞性白血病患者癥狀和預(yù)后均具有重要意義，但目前相關(guān)研究甚少。因此，本研究采用1g/m2和3g/m2阿糖胞苷聯(lián)合伊達(dá)比星治療急性髓細(xì)胞性白血病誘導(dǎo)化療緩解后患者，探討其對(duì)免疫相關(guān)因子、血小板、預(yù)后及不良反應(yīng)等多方面的影響，旨在為臨床提供更好的強(qiáng)化治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2017 年3 月～2019 年7 月期間本院收治的急性髓細(xì)胞性白血病患者90 例，根據(jù)其治療方案分為對(duì)照組（n=43）和觀察組（n=47）。對(duì)照組：男20 例，女23 例；年齡21～79 歲，平均（68.44±7.25）歲；觀察組：男21 例，女26 例；年齡22～78 歲，平均（68.89±6.87）歲。兩組的一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中急性髓細(xì)胞性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，結(jié)合臨床癥狀、外周血實(shí)驗(yàn)室檢查、免疫組化病理檢測(cè)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型和染色體檢查等診斷為急性髓細(xì)胞性白血病者。②初次確診治療者。③在進(jìn)行誘導(dǎo)化療前未經(jīng)任何抗腫瘤治療者。④經(jīng)誘導(dǎo)化療2 個(gè)療程之后達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，行鞏固治療者。⑤檢查完善，資料齊全者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心電圖檢查異常者。②患嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者。③對(duì)阿糖胞苷、伊達(dá)比星等試驗(yàn)藥物過敏者。④嚴(yán)重肝腎功能受損者。⑤患感染性疾病、自身免疫性疾病或其他可影響免疫功能和炎癥指標(biāo)疾病者。⑥治療前凝血功能嚴(yán)重異常者。⑦認(rèn)知功能狀況異常、無法配合相關(guān)治療檢查及隨訪者。

1.2 治療方法

兩組患者均經(jīng)誘導(dǎo)化療得到緩解，行鞏固治療。采用注射用鹽酸伊達(dá)比星［輝瑞制藥（無錫）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040600，規(guī)格10mg］，每次10mg/m2，與10ml 氯化鈉注射液（天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084468，規(guī)格10ml︰90mg）配伍進(jìn)行靜脈注射，qd，第1～3 天連續(xù)給藥，28 天為1 個(gè)療程，共進(jìn)行4 個(gè)療程的強(qiáng)化治療。

在該治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組和觀察組分別給予1g/m2和3g/m2注射用鹽酸阿糖胞苷（仁合熙德隆藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20074232，規(guī)格50mg）進(jìn)行強(qiáng)化治療，第1、3、5 天均靜脈滴注2 次。28 天為1 個(gè)療程，共進(jìn)行4 個(gè)療程的強(qiáng)化治療。治療后兩組患者均門診或電話隨訪至2020 年11 月10 日，期間每3 個(gè)月隨訪1 次，患者均完成完整隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者治療前、治療2 個(gè)療程和治療4個(gè)療程的T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）、血清白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、IL-12 和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等免疫相關(guān)因子及血小板計(jì)數(shù)水平；記錄兩組患者1 年生存率、復(fù)發(fā)率等預(yù)后指標(biāo)；記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以表示，行t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料比較采用方差分析及SNK-Q檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 生存曲線進(jìn)行預(yù)后分析。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

對(duì)照組：根據(jù)法、美、英分型系統(tǒng)（French-American-British classification systems，F(xiàn)AB）分型為M1 型3 例，M2 型6 例，M4 型29 例，M5型5 例；平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)（47.58±10.17）×109/L；平均血小板計(jì)數(shù)為（38.96±9.26）×109/L；平均血紅蛋白為（85.43±6.48）g/L。觀察組：FAB 分型為M1 型5 例，M2 型8 例，M4 型30 例，M5 型4 例；平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)（48.37±9.85）×109/L；平均血小板計(jì)數(shù)為（39.55±9.39）×109/L；平均血紅蛋白為（83.89±6.25）g/L。對(duì)照組和觀察組的FAB 分型、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、平均血紅蛋白等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

2.2 生存率和復(fù)發(fā)率比較

觀察組復(fù)發(fā)率（6 例，12.77%）低于對(duì)照組（15 例，34.88%，χ2=4.859，P=0.013）；觀察組1 年生存率（43 例，91.49%）高于對(duì)照組（31 例，72.09%，χ2=4.371，P=0.037）。見圖1。

圖1 兩組的Kaplan-Meier 生存曲線

2.3 治療前后免疫相關(guān)因子、血小板計(jì)數(shù)水平比較

兩組治療2 個(gè)療程和治療4 個(gè)療程后的CD3+、CD4+、血清IL-10 水平均低于治療前，CD8+、血清IFN-γ、IL-12 水平均高于治療前（P<0.05）；觀察組治療2 個(gè)療程和治療4 個(gè)療程后的CD3+、CD4+、血清IFN-γ和 IL-12 水平均高于對(duì)照組，CD8+、血清IL-10 水平低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療2 個(gè)療程和治療4 個(gè)療程的血小板計(jì)數(shù)均低于治療前（P<0.05），但兩組間血小板計(jì)數(shù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。詳見表1。

表1 兩組治療前后免疫相關(guān)因子、血小板計(jì)數(shù)水平比較

表1 兩組治療前后免疫相關(guān)因子、血小板計(jì)數(shù)水平比較

與同組治療前比較，a：P<0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，b：P<0.05

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者均發(fā)生肺部感染、消化道反應(yīng)、心律失常、肝腎功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)，但發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n（%）

3 討論

急性髓細(xì)胞性白血病為造血系統(tǒng)的髓系原始細(xì)胞克隆性惡性增殖性疾病，多發(fā)生于65 歲以上患者，其中約三分之一超過75 歲［6-7］。本研究患者的平均年齡超過68 歲，總體符合急性髓細(xì)胞性白血病的發(fā)病年齡特征。急性髓細(xì)胞性白血病為嚴(yán)重致死性疾病，可嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，需及時(shí)進(jìn)行有效治療?；熓浅Ｓ弥委煼椒ㄖ唬ㄕT導(dǎo)緩解和鞏固治療兩個(gè)重要環(huán)節(jié)，其臨床化療緩解率約為60%［8-9］。阿糖胞苷、伊達(dá)比星在急性白血病的誘導(dǎo)化療和鞏固治療中均有所應(yīng)用，且有研究證實(shí)不同劑量阿糖胞苷與伊達(dá)比星聯(lián)用的療效具有較大差異［10-12］。明確不同劑量阿糖胞苷、伊達(dá)比星在急性髓細(xì)胞性白血病患者鞏固治療中的應(yīng)用效果，對(duì)指導(dǎo)臨床選取合適劑量的阿糖胞苷具有重要意義?；诖?，本研究探討了1g/m2、3g/m2阿糖胞苷與伊達(dá)比星聯(lián)用治療急性髓細(xì)胞性白血病患者的臨床效果差異，結(jié)果顯示3g/m2阿糖胞苷與伊達(dá)比星聯(lián)用的鞏固治療方案中，患者的1 年生存率更高、復(fù)發(fā)率更低，其預(yù)后情況更佳，與汪玉芳等［13］的研究結(jié)論相符。本研究中，觀察組患者肺部感染、消化道反應(yīng)、心律失常、肝腎功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率雖有所增加，但與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），提示3g/m2阿糖胞苷與伊達(dá)比星聯(lián)用安全可行。

急性髓細(xì)胞性白血病患者會(huì)出現(xiàn)骨髓造血抑制，導(dǎo)致部分血細(xì)胞指標(biāo)水平異常降低，而化療過程亦可對(duì)血小板計(jì)數(shù)造成影響。血小板計(jì)數(shù)升高提示患者的造血功能開始恢復(fù)，可為療效和預(yù)后的改善提供良好基礎(chǔ)，是急性髓細(xì)胞性白血病患者化療后預(yù)后良好的重要指征［14］。本研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療后的急性髓細(xì)胞性白血病患者血小板計(jì)數(shù)有一定程度的降低，且鞏固治療可進(jìn)一步影響血小板計(jì)數(shù)，但1g/m2、3g/m2阿糖胞苷與伊達(dá)比星聯(lián)用后對(duì)血小板計(jì)數(shù)的影響差異不大。腫瘤疾病常伴隨免疫功能的異常，體現(xiàn)在患者的部分細(xì)胞免疫指標(biāo)水平出現(xiàn)異常［15-17］。IL-10、IFN-γ、IL-12 等與機(jī)體免疫功能受損以及腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)，可作為評(píng)估患者免疫功能和預(yù)后的指標(biāo)［18-21］。T 淋巴細(xì)胞亞群水平亦被證實(shí)與急性白血病病情變化有關(guān)，可用于病情、療效及預(yù)后評(píng)估［22-23］。本研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化誘導(dǎo)化療可導(dǎo)致患者CD3+、CD4+、血清IL-10 水平降低，而CD8+、血清IFN-γ、IL-12 水平升高，提示強(qiáng)化誘導(dǎo)化療可造成患者免疫功能損傷，進(jìn)而增加腫瘤生長(zhǎng)和不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)，因此在強(qiáng)化誘導(dǎo)化療過程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者免疫功能的保護(hù)；觀察組患者的CD3+、CD4+、血清IFN-γ、IL-12 水平高于對(duì)照組，而CD8+、血清IL-10 水平更低，提示3g/m2阿糖胞苷與伊達(dá)比星聯(lián)用可有效改善急性髓細(xì)胞性白血病患者的免疫相關(guān)因子水平，有利于抑制腫瘤生長(zhǎng)并改善預(yù)后。因此，在急性髓細(xì)胞性白血病患者強(qiáng)化誘導(dǎo)化療中，3g/m2阿糖胞苷與伊達(dá)比星聯(lián)用方案值得推薦。

綜上所述，在應(yīng)用伊達(dá)比星的基礎(chǔ)上聯(lián)合較高劑量（3g/m2）阿糖胞苷有助于改善急性髓細(xì)胞性白血病患者的免疫功能和預(yù)后，且治療安全。