我國(guó)基本藥物目錄與醫(yī)保目錄收錄2 型糖尿病治療藥物的差異分析

牛子冉，唐彥，唐筱婉，趙彬

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730

我國(guó)糖尿病患病率逐年上升，是威脅人類健康的重要疾病之一。2020 年發(fā)布的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)成人糖尿病患病率達(dá)12.8%，患者數(shù)高達(dá)1.298 億人［1］?；舅幬锸侵高m應(yīng)基本醫(yī)療衛(wèi)生需求、防治必需、安全有效、價(jià)格合理、使用方便的藥品。國(guó)家基本藥物目錄是各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用藥品的依據(jù)，我國(guó)現(xiàn)行版本為2018 年版《國(guó)家基本藥物目錄》（National Essential Medicines List 2018，NEML-2018）［2］。2021 年版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》（National Reimbursement Medicines List 2021，NRML-2021）［3］是我國(guó)基本醫(yī)保的支付依據(jù)。隨著國(guó)內(nèi)外2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）治療藥物的研發(fā)進(jìn)展，部分藥物的臨床應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)日益豐富，2020 年版《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》（以下簡(jiǎn)稱：指南2020 版）中的T2DM 治療藥物也有所更新［4］。臨床指南旨在傳遞國(guó)內(nèi)外藥物治療的新證據(jù)，為臨床診治提供依據(jù)，指導(dǎo)臨床合理用藥。本研究通過(guò)分析NEML-2018 和NRML-2021 中收錄指南2020 版推薦治療T2DM 藥物的差異，以期為國(guó)家藥物目錄的調(diào)整和完善提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

NEML-2018 來(lái)源于國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2018年10 月25 日在官網(wǎng)發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)國(guó)家基本藥物目錄（2018 年版）的通知》；NRML-2021 來(lái)源于國(guó)家醫(yī)療保障局2021 年12 月3 日發(fā)布的《國(guó)家醫(yī)保局 人力資源社會(huì)保障部關(guān)于印發(fā)〈國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2021 年）〉的通知》；指南2020 版來(lái)源于中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2021 年4 月公開發(fā)布的《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》（2020 年版）。

1.2 研究方法

對(duì)NEML-2018、NRML-2021 和指南2020版中收錄的T2DM 治療藥物的品種、數(shù)量、劑型、規(guī)格進(jìn)行比較與分析。

2 結(jié)果

2.1 口服降糖藥收錄情況比較

血糖升高通常由2 個(gè)主要病理生理改變引起，即胰島素抵抗和胰島素分泌不足?？诜堤撬幇ù碳ひ葝uβ細(xì)胞分泌胰島素的促泌劑、增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用敏感性的增敏劑以及其他機(jī)制的多種藥物［4］。目前口服降糖藥可分為雙胍類、磺脲類胰島素促泌劑、非磺脲類胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs）、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）。目前臨床中應(yīng)用的雙胍類藥物主要為二甲雙胍，國(guó)內(nèi)外指南中二甲雙胍均為T2DM 患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)用中的基本用藥，NEML-2018 和NRML-2021 均有收錄；指南2020 版推薦的磺脲類胰島素促泌劑有5 種，分別為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮，NEML-2018 和NRML-2021 均有收錄；對(duì)于其他幾類藥物，包括非磺脲類胰島素促泌劑、TZDs、α-糖苷酶抑制劑和SGLT2i，NRML-2021 均有收錄，而NEML-2018 均各收錄1 種，分別為瑞格列奈、吡格列酮、阿卡波糖和達(dá)格列凈，DPP-4i 類藥物只收錄西格列汀和利格列汀。此外，NRML-2021 中還收錄了6 種復(fù)合制劑。具體收錄情況見表1，因指南2020 版中未推薦復(fù)合制劑具體藥物，故未在表格中列出。

表1 NEML-2018、NRML-2021 及指南2020 版中口服降糖藥收錄情況 種

2.2 胰島素制劑收錄情況比較

胰島素治療是降低患者血糖水平的另一重要手段。當(dāng)T2DM 患者口服降糖藥無(wú)法達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)，需加用胰島素控制血糖水平，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。按來(lái)源和化學(xué)結(jié)構(gòu)，胰島素可分為動(dòng)物源胰島素、重組人胰島素和胰島素類似物；根據(jù)作用特點(diǎn)的差異，胰島素可分為超短效胰島素類似物、常規(guī)（短效）胰島素、中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素、長(zhǎng)效胰島素類似物、預(yù)混胰島素、預(yù)混胰島素類似物以及雙胰島素類似物。

NRML-2021 收錄較為全面，基本涵蓋我國(guó)已上市的胰島素制劑。NEML-2018 收錄了動(dòng)物源胰島素注射液、重組人胰島素注射液（短效、中效和預(yù)混30R）及長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素U100，而其他胰島素類似物未收錄，包括超短效胰島素類似物、部分長(zhǎng)效胰島素類似物、預(yù)混胰島素類似物及雙胰島素類似物。NEML-2018 未收錄的超短效胰島素類似物包括賴脯胰島素、谷賴胰島素和門冬胰島素；未收錄的長(zhǎng)效胰島素類似物包括甘精胰島素U300、地特胰島素和德谷胰島素；未收錄的預(yù)混胰島素類似物包括雙時(shí)相賴脯胰島素、雙時(shí)相門冬胰島素、雙胰島素類似物德谷門冬雙胰島素。具體收錄情況見表2。

表2 NEML-2018、NRML-2021 及指南2020 版中胰島素制劑收錄情況

2.3 胰高血糖素樣肽1 受體激動(dòng)劑（glucagonlike peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）收錄情況比較

GLP-1RA 可通過(guò)激活GLP-1 受體，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，進(jìn)而抑制食欲、減少進(jìn)食量，達(dá)到降低血糖作用。我國(guó)已上市的GLP-1RA 可根據(jù)給藥頻次分為日制劑［如利拉魯肽、艾塞那肽（5～10μg）、貝那魯肽、利司那肽］和周制劑［如艾塞那肽（微球制劑，2mg）、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽］

NRML-2021 收錄的GLP-1RA 品種有利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、貝那魯肽、度拉糖肽、洛塞那肽、司美格魯肽等，其中度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽的給藥頻率為每周1 次。NEML-2018 目錄僅收錄1 種GLP-1RA，即利拉魯肽，給藥途徑為皮下注射，給藥頻率為每日1 次。詳見表3。

表3 NEML-2018、NRML-2021 及指南2020 版中GLP-1A 藥物收錄情況

3 討論

自1979 年至今，NEML 共更新10 版，每次更新均依照遴選原則，從國(guó)家基本藥物專家?guī)熘须S機(jī)抽取專家成立咨詢專家組和評(píng)審專家組，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)對(duì)納入遴選范圍的藥品進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)，提出遴選意見［5］。為滿足不斷變化的臨床需求，NRML 于2015 年首次開啟動(dòng)態(tài)調(diào)整，主要采用企業(yè)申報(bào)制度，由相關(guān)專家進(jìn)行評(píng)審，決定納入或談判［6］。NEML-2018 和NRML-2021 具有一定時(shí)間差，因此在收錄藥物品種上會(huì)有較大差異。本研究對(duì)比了NEML-2018 和NRML-2021 對(duì)指南2020 版推薦治療T2DM 藥物的收錄情況，以期為NEML 的完善提供參考。

3.1 新型口服降糖藥品種

指南2020 版推薦的各類口服降糖藥NEML-2018 和NRML-2021 均有收錄。其中，二甲雙胍作為糖尿病治療的基石藥物，在國(guó)內(nèi)外指南中均作為 T2DM 患者一線用藥推薦［7-8］。

在T2DM 疾病進(jìn)展中，若單獨(dú)使用二甲雙胍后患者血糖仍不能達(dá)標(biāo)，則應(yīng)聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療［9-10］。NEML-2018 和NRML-2021 中收錄的磺脲類胰島素促泌劑包括格列本脲、格列美脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齊特5 種，均為第二代磺脲類降糖藥且降糖機(jī)制類似。老年患者或肝、腎功能不全者使用磺脲類藥物后發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高，建議在有其他不同機(jī)制藥物選擇的情況下，可相應(yīng)減少同類藥物的收錄。

近年來(lái)，新型口服降糖藥日益受到臨床重視。SGLT2i 可通過(guò)抑制腎臟近端小管對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿糖排泄而發(fā)揮降糖作用［11］，且有多項(xiàng)研究證實(shí)患者服用 SGLT2i 后可在心血管及腎臟結(jié)局中獲益［11-16］。指南2020 版建議，合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或慢性腎臟病或心力衰竭的T2DM 患者若無(wú)相關(guān)禁忌癥，則可在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT2i。對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰治療，《2021 ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》推薦SGLT2i 加入新四聯(lián)療法［17］。

NEML-2018 中只收錄了1 種SGLT2i 藥物，即達(dá)格列凈。有研究顯示，服用達(dá)格列凈后主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.17），而恩格列凈和卡格列凈均可顯著降低MACE 風(fēng)險(xiǎn)［13-14］；在心力衰竭方面，3 種藥物均可有效降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)［12-15］；在腎臟結(jié)局方面，與安慰劑相比，卡格列凈降低終末期腎臟疾病、肌酐清除率倍增和因腎病死亡的發(fā)生率達(dá)34%［16］。3 種SGLT2i 在3 個(gè)終點(diǎn)均顯示出不同程度的臨床獲益。心血管及腎臟方面的并發(fā)癥是糖尿病患者的常見并發(fā)癥，不同種類的SGLT2i 可滿足不同并發(fā)癥患者的治療需求。

3.2 胰島素類似物品種

指南2020 版推薦，若患者在胰島素起始治療的基礎(chǔ)上其血糖水平仍未達(dá)標(biāo)，可采用胰島素強(qiáng)化治療，包括餐時(shí)加用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素類似物。采用基因工程對(duì)胰島素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改變理化性質(zhì)而生產(chǎn)的胰島素類似物，可模擬生理性胰島素分泌，減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。NEML-2018 未收錄超短效胰島素類似物、部分長(zhǎng)效胰島素類似物及雙胰島素類似物。與人胰島素相比，超短效和長(zhǎng)效胰島素類似物在有效性和安全性方面均顯示出一定的優(yōu)勢(shì)［18-19］。甘精胰島素U300 和德谷胰島素的作用時(shí)間分別可達(dá)36h 和42h［19-20］，已被2021 年版《世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》［21］（WHOEML）收錄，二者在有效性與低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面相似［22］。

3.3 GLP-1RA 制劑品種

近年來(lái)，有研究提供了GLP-1RA 的心血管獲益證據(jù)［23］。GLP-1RA 能有效降低糖化血紅蛋白，降低體重，降低心血管事件發(fā)生率，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低12%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低12%。對(duì)于患有T2DM 和已確診ASCVD、存在多種 ASCVD 危險(xiǎn)因素的患者，推薦使用SGLT2i 或GLP-1RA，以降低MACE 風(fēng)險(xiǎn)［24］。

GLP-1RA 周制劑適用于伴ASCVD 或高危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的T2DM 患者，可提高患者依從性，降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［25-26］。有研究顯示，度拉糖肽可降低伴有ASCVD 的T2DM 患者的MACE 發(fā)生率［27］；司美格魯肽可顯著降低患者糖化血紅蛋白水平及MACE 發(fā)生率［28］。目前，國(guó)內(nèi)周制劑中僅司美格魯肽獲批心血管疾病適應(yīng)癥。

綜上，對(duì)于指南2020 版推薦的國(guó)內(nèi)外具有較佳循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的T2DM 治療藥物，NEML-2018 在品種收錄上尚有待更新。近年來(lái)NRML 轉(zhuǎn)變遴選方式，依托于以藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)專家評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)的談判和競(jìng)價(jià)，完成了動(dòng)態(tài)調(diào)整［29］。NEML 在更新過(guò)程中也在不斷完善與調(diào)整，但與WHO-EML和NRML 相比，我國(guó)NEML 在遴選程序等方面仍有待完善，《國(guó)家基本藥物目錄管理辦法（修訂草案）》［5］對(duì)基本藥物遴選程序作了概括性說(shuō)明，借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)用藥特點(diǎn)，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，合理確定藥品收錄品種和數(shù)量，但目前仍未形成完整的評(píng)價(jià)體系。建議國(guó)家藥物目錄根據(jù)臨床應(yīng)用、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及時(shí)調(diào)整，使藥物的遴選更加科學(xué)、公開，保證基本藥物供應(yīng)，減輕患者用藥負(fù)擔(dān)。