瓜蔞薤白半夏湯治療胸痹心痛效果及安全性系統(tǒng)評價

黃娟，杜揚，徐翰，陳俐志，殷勇，杜彪

1重慶大學附屬三峽醫(yī)院藥學部，重慶 404000；2上海交通大學醫(yī)學院上海市神精衛(wèi)生中心老年精神科；3川北醫(yī)學院藥學院；4西南醫(yī)科大學藥學院

冠心病作為臨床常見病，在中醫(yī)學中被歸為“胸痹心痛”范疇，病位在心，可累及肝、肺、脾等諸多臟器。心絞痛是一組癥狀，是由于心肌細胞缺氧導致疼痛癥狀的發(fā)生。文獻估計，超過半數(shù)的冠心病患者患有心絞痛[1]。心絞痛傳統(tǒng)治療方法包括改良生活方式、血管重建、藥物治療，但仍有大量患者癥狀未得到完全緩解且被多種藥物不良反應困擾。瓜蔞薤白半夏湯作為治療胸痹心痛的經(jīng)典名方，常聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療冠心病心絞痛。雖然瓜蔞薤白半夏湯已得到廣泛應用，但其效果仍存在不確定性，且證據(jù)強度較低，缺乏隨機對照試驗（RCT）系統(tǒng)分析和評價瓜蔞薤白半夏湯治療心絞痛的效果及安全性。2022年1月—4月，本研究對瓜蔞薤白半夏湯治療胸痹心痛的效果及安全性進行系統(tǒng)評價，以期為中藥復方治療臨床常見病提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：公開發(fā)表的或已在中國臨床試驗注冊中心注冊但暫未發(fā)表的瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛（胸痹心痛）的RCT；一般資料完整，兩組患者基線資料具有可比性；語言限定為中文和英文；患者符合冠心病心絞痛（胸痹心痛）臨床診斷標準；患者年齡、性別及地區(qū)不限，無嚴重感知覺障礙和精神異常；觀察組為冠心病心絞痛常規(guī)西藥治療+瓜蔞薤白半夏湯治療，對照組為冠心病心絞痛常規(guī)西藥治療，兩組劑量、療程不限；主要結(jié)局指標包括治療總有效率、心電圖改善總有效率、不良反應；心絞痛療效和心電圖療效標準依照《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》[2]和《中醫(yī)藥診斷療效標準》[3]，分為顯效、有效、無效，將顯效、有效合并為有效，余為無效。排除標準：動物實驗；重復發(fā)表或數(shù)據(jù)相同的文獻；學術交流會議；臨床試驗設計不嚴謹?shù)难芯课墨I；未能獲得完整數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索Pubmed、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國臨床試驗注冊中心，搜索建庫至2022年1月1日瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛（胸痹心痛）的RCT。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊中PICOS原則擬定主題詞，中文檢索詞為“瓜蔞薤白半夏湯”“冠心病”“心絞痛”“胸痹心痛”，英文檢索詞為“Gualou Xiebai Banxia decoction”“angina pectoris”“Coronary heart disease”。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價 采用NoteExpress3.0軟件，對初步選取的文獻進行軟件去重，由兩名研究人員（黃娟，杜揚）人工去重核對。對初篩后剩余的文獻由另2名研究人員（陳俐志，徐翰）獨立完成題目、摘要及全文的閱讀篩查，選出符合納入標準的RCT。若產(chǎn)生分歧時，則由第3名研究者（杜彪）協(xié)助解決。由2名研究人員（殷勇、徐翰）自制表格，獨立提取研究的基本信息、結(jié)局指標等，最后由1人（黃娟）匯總。對匯總后的文獻采用Cochrane系統(tǒng)手冊5.2.0推薦的評價工具進行文獻質(zhì)量評價，包括選擇性偏倚（隨機序列、分配隱藏），實施、測量偏倚（參考者及結(jié)果評估的盲法），隨訪偏倚（結(jié)局數(shù)據(jù)），報告偏倚（選擇性報告），其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.4軟件評價納入文獻質(zhì)量及統(tǒng)計學方法。選用比值比（OR）為分析統(tǒng)計量和95%置信區(qū)間（95%CI）為效應尺度。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗，檢驗水準為α=0.1。當各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性小或無異質(zhì)性時（I2≤50%，P＞0.1），選用固定效應模型進行Meta分析；當各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性時（I2＞50%，P＜0.1），可對異質(zhì)性進行分析，若無明顯的方法學及臨床差異，則選用隨機效應模型分析數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程與納入文獻基本情況 本研究共檢索出相關文獻1 582篇，分別經(jīng)過去重文獻（剩638篇），剔除系統(tǒng)評價、綜述、Meta分析文獻、動物實驗（剩600篇），摘要初篩（剩32篇），在閱讀全文綜合篩選后，最終納入21篇文獻[4-24]。納入研究共涉及1 859例冠心病心絞痛患者，其中觀察組干預措施均為常規(guī)西藥治療+瓜蔞薤白半夏湯，對照組干預措施為常規(guī)西藥治療。同時對納入文獻運用Cochrane推薦的風險偏倚評估工具進行方法學評價，對每條指標采用“低度偏倚風險”“偏倚不確定性”“高度偏倚風險”進行判定，分為A級（滿足4個或以上條目低風險）、B級（滿足2個或3個條目低風險）、C級（滿足1個或沒有條目低風險，有可能發(fā)生偏倚），納入的21篇文獻中A級文獻3篇，其余均為B級。

2.2 主要結(jié)局指標的Meta分析結(jié)果

2.2.1 治療總有效率 納入的20篇研究[4-19，21-24]報道了治療總有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.39，I2=6%），用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率高于對照組（OR=4.07，95%CI3.08～5.37，P＜0.01）。見圖1。

圖1 納入文獻觀察組與對照組治療總有效率的Meta分析結(jié)果

2.2.2 心電圖改善總有效率 納入的14篇研究[4-13，19，21-24]報道了心電圖改善總有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.40，I2=5%），用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者心絞痛療效總有效率高于對照組（OR=3.35，95%CI2.52～4.45，P＜0.01）。見圖2。

圖2 納入文獻觀察組與對照組心電圖改善總有效率的Meta分析結(jié)果

2.3 不良反應 納入的 6 項研究[5，8，12，21-23]報道了安全性。兩組均未報道治療相關不良反應發(fā)生。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)檢測結(jié)果及肝腎功能檢測結(jié)果未見明顯異常。

2.4 發(fā)表偏倚 通過繪制瓜蔞薤白半夏湯治療胸痹心痛的治療總有效率和心電圖改善總有效率倒漏斗圖，觀察有無發(fā)表偏倚。兩個倒漏斗圖基本對稱，提示不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

中醫(yī)理論認為，胸痹心痛是由于正氣虧虛、飲食不節(jié)、情志不暢、寒邪等所引起的，以痰濁、瘀血、氣滯、寒凝痹阻心脈，以膻中或左胸部發(fā)作性憋悶、疼痛為主要臨床表現(xiàn)的一種病證。胸痹心痛是威脅中老年人健康的重要病證之一，發(fā)病率有逐漸增加的趨勢。瓜蔞薤白半夏湯是治療胸痹心痛的經(jīng)典方劑，源于張仲景《金匱要略》。瓜蔞、薤白為君藥。瓜蔞的主要活性成分為瓜蔞酸，瓜蔞藥性甘，味苦、寒，歸肺經(jīng)、大腸經(jīng)、胃經(jīng)，可清熱化痰、寬胸散結(jié)、潤燥滑腸、痛瘡腫毒，用于肺熱咳嗽、痰濁黃稠、胸痹心痛、結(jié)胸痞滿等。薤白的主要活性成分為薤白苷，性溫，味辛、苦，歸心經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、大腸經(jīng)。薤白所含大蒜辣素的主要成分為硫化丙烯，有降脂作用，且性味辛溫，能溫陽散結(jié)，被作為治療胸痹的要藥使用。姜可辛散溫通、化痰、燥濕，故可用于痰內(nèi)阻、胸脘痞悶病癥。半夏可燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)，用于痰多咳喘、痰飲眩悸、風痰眩暈、胸脘痞悶。瓜蔞、薤白、半夏三味藥再加酒同煎，寬胸散結(jié)又通陽。加味瓜蔞薤白半夏湯在基礎方基礎上隨證加減，可加入丹參、桂枝、白術、黃芪、郁金、葛根等。丹參味苦，可祛瘀止痛、活血通經(jīng)。桂枝主要成分是桂皮醛，可通脈溫經(jīng)、助陽化氣。白術的主要成分是白術內(nèi)酯，可以健脾、益氣。黃芪主要成分為黃芪甲苷，可以補氣升陽，行滯通痹。郁金性味辛、苦、寒，歸肝、心、肺經(jīng)，具有活血止痛、行氣解瘀、涼血袪瘀、利膽退黃的功效。葛根可生津、升陽。諸藥共用，可進一步緩解患者胸悶、心痛、咳痰、乏力、氣短等癥狀?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞薤白半夏湯可以起到抗血小板聚集、改善局部冠狀動脈血流、保護及修復受損心肌細胞的作用，還能夠起到抗腫瘤、抗菌、保護血細胞等作用[21]。

循證醫(yī)學研究是中醫(yī)藥發(fā)展的重要方向，為中醫(yī)藥防病治病及自主創(chuàng)新能力提供有力的證據(jù)，為中醫(yī)臨床決策提供循證依據(jù)。本研究系統(tǒng)評價了瓜蔞薤白半夏湯聯(lián)合常規(guī)藥物治療胸痹心痛的效果及安全性。本研究結(jié)果顯示，在治療總有效率、心電圖改善方面，觀察組優(yōu)于對照組。瓜蔞薤白半夏湯用于減輕胸痹心痛患者心絞痛癥狀和改善心電圖表現(xiàn)更有優(yōu)勢。納入研究中，有 6 項研究[5，8，12，21-23]監(jiān)測了不良反應，瓜蔞薤白半夏湯的嚴重不良反應罕見報道，表明該制劑的安全性較好。雖然大部分研究均未報道瓜蔞薤白半夏湯有明顯不良反應的發(fā)生，但由于文獻質(zhì)量參差不齊，且療程較短，故該方安全性仍然需要更高質(zhì)量的文獻、更長的用藥療程進行驗證。

本研究尚有以下局限性：①納入的大多數(shù)文獻方法學質(zhì)量不高，納入的研究均提到了隨機分配，但只有2項研究[4，12]提到了采用了隨機數(shù)字表法進行隨機分配，只有1項研究[14]提到了采用雙盲，其余均未詳細說明；納入文獻質(zhì)量評價為A級的只有3篇[4，12，18]；所有的研究都沒有描述分配隱蔽的細節(jié)。②沒有研究提到患者退出以及脫落情況。③尚缺乏多中心、大規(guī)模的研究提供質(zhì)量更高的證據(jù)。④本次納入文獻數(shù)量有限，且只檢索了中、英文數(shù)據(jù)庫，可能遺漏了其他語種的高質(zhì)量RCT，這都有可能降低系統(tǒng)評價的推薦等級和證據(jù)強度。⑤未對瓜蔞薤白半夏湯的劑量作進一步考察。

綜上所述，本研究證實，瓜蔞薤白半夏湯聯(lián)合傳統(tǒng)西藥治療胸痹心痛的效果優(yōu)于單純應用傳統(tǒng)西藥，且安全性好。但可能存在臨床數(shù)據(jù)報告不足的缺點。因此，為了明確瓜蔞薤白半夏湯治療胸痹心痛的效果和安全性，需要更嚴格、規(guī)模更大、多中心的隨機臨床試驗和長期隨訪提供質(zhì)量更高的證據(jù)。