功能性磁共振在偏頭痛發(fā)病機(jī)制及治療評估研究中的應(yīng)用進(jìn)展

沈胤伯，曹雯霏，陳真紅，鐘佳琪，陳麗，楊嘉君

上海市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200233

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，偏頭痛居世界疾病負(fù)擔(dān)前十位。在神經(jīng)疾病領(lǐng)域，偏頭痛造成的傷殘調(diào)整壽命年的損失僅次于腦卒中[1-2]。我國偏頭痛患病率為9.3%[3]，偏頭痛的規(guī)范診治對于提升我國國民健康水平、緩解相關(guān)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。偏頭痛特征為反復(fù)發(fā)作、一側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性的劇烈頭痛且多發(fā)生于偏側(cè)頭部，可合并自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙如惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀，約1/3的偏頭痛患者在發(fā)病前可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)先兆癥狀如視覺、運(yùn)動(dòng)、感覺障礙[4]。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確，特異性影像學(xué)生物標(biāo)志的發(fā)現(xiàn)有助于提高偏頭痛的確診率，并為偏頭痛的發(fā)病機(jī)制研究提供幫助。目前在偏頭痛研究領(lǐng)域，血氧水平依賴成像（BOLD）-功能性磁共振（fMRI）為應(yīng)用最廣泛的功能性影像學(xué)技術(shù)，根據(jù)在掃描過程中是否給予受試者刺激誘發(fā)疼痛，可將其分為任務(wù)態(tài)及靜息態(tài)，而二者應(yīng)用各有優(yōu)劣。fMRI技術(shù)極大彌補(bǔ)了傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查在偏頭痛影像學(xué)診斷中的應(yīng)用局限性。現(xiàn)就fMRI在偏頭痛發(fā)病機(jī)制及治療評估研究中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 fMRI在偏頭痛發(fā)病機(jī)制研究中的應(yīng)用

1.1 任務(wù)態(tài)fMRI 由于偏頭痛發(fā)作在時(shí)間上的不可預(yù)測性，多數(shù)研究者采用事件相關(guān)設(shè)計(jì)的任務(wù)態(tài)fMRI作為研究手段，在偏頭痛發(fā)作間期，通過人工給予刺激的方式誘導(dǎo)偏頭痛發(fā)作，或單純通過誘導(dǎo)產(chǎn)生急性疼痛研究人體在偏頭痛狀態(tài)下的病理生理改變。事件相關(guān)設(shè)計(jì)指在fMRI實(shí)驗(yàn)時(shí)，受試者一次只接受一個(gè)獨(dú)立刺激，間隔一段時(shí)間后再接受下一次相同或不同刺激的動(dòng)態(tài)工作過程，在這一過程中，BOLD-fMRI信號強(qiáng)度代表離散事件導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變的線性求和[5]。在任務(wù)態(tài)fMRI研究中，研究人員通常定義安靜狀態(tài)為大腦的“基線”狀態(tài)，當(dāng)受到外界刺激或執(zhí)行任務(wù)時(shí)，大腦神經(jīng)元活動(dòng)才會(huì)被激活。這一研究手段有利于提取與刺激直接相關(guān)的腦區(qū)激活的信息，但是該技術(shù)獲取的血氧水平依賴信號相對較弱。

既往認(rèn)為，前扣帶皮層可能通過調(diào)控腦干從而在抵抗疼痛刺激中發(fā)揮重要作用，而軀體感覺皮層作為最終的信號處理站，負(fù)責(zé)處理疼痛信號后產(chǎn)生精確的與刺激程度相符的疼痛信號[6]。有假說認(rèn)為，偏頭痛患者抑制疼痛的相關(guān)神經(jīng)通路存在一定功能性障礙。有學(xué)者[7]成功建立氨氣疼痛刺激模型，對偏頭痛患者及健康對照組施加為時(shí)一周、程度相同的重復(fù)刺激，發(fā)現(xiàn)兩組疼痛數(shù)字評定量表評分并無明顯差異，這一結(jié)果與假說相悖。在fMRI圖像上，研究者觀察到健康對照組的鎮(zhèn)痛結(jié)構(gòu)如前扣帶皮層、前額葉皮質(zhì)、紅核等隨著刺激時(shí)間延長，BOLD信號逐漸增強(qiáng)，而在偏頭痛患者中BOLD信號隨時(shí)間延長逐漸減弱。但在試驗(yàn)首日，偏頭痛患者BOLD信號強(qiáng)度遠(yuǎn)高于同時(shí)期健康對照組。該研究結(jié)果提示，偏頭痛患者的鎮(zhèn)痛神經(jīng)環(huán)路并不存在假說中的功能障礙，反之其可能存在一定代償機(jī)制，有效減輕偏頭痛患者對頭痛的主觀感受。

2011年，TESSITORE等[8]以接觸性熱疼痛刺激誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛患者前扣帶皮層腦區(qū)的BOLD-fMRI信號較健康對照組更強(qiáng)，而軀體感覺皮層的活躍程度較健康對照組明顯降低。這提示大腦相關(guān)結(jié)構(gòu)在偏頭痛狀態(tài)下可能存在自發(fā)的代償性重組調(diào)節(jié)機(jī)制，這一機(jī)制導(dǎo)致偏頭痛患者的疼痛耐受能力增強(qiáng)，而前扣帶皮層激活使疼痛傳導(dǎo)通路下游的軀體感覺皮層受抑制可能與這一鎮(zhèn)痛機(jī)制有關(guān)。既往研究中基底節(jié)區(qū)各核團(tuán)已被證實(shí)參與多種疼痛感覺的形成[9]，但其在偏頭痛中發(fā)揮的作用仍有待商榷。2013年，MALEKI等[10]使用fMRI對不同發(fā)作頻率偏頭痛患者任務(wù)態(tài)時(shí)基底核區(qū)活化或抑制情況進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)與低頻率偏頭痛組相比，高頻率偏頭痛組在尾狀核、殼核及蒼白球區(qū)域?qū)ν饨缣弁创碳け憩F(xiàn)出更低的活性。這提示基底節(jié)區(qū)核團(tuán)的活動(dòng)可能隨著偏頭痛發(fā)作次數(shù)的增加而降低，這一機(jī)制可能在慢性偏頭痛的形成中發(fā)揮了作用。

除了上述可能于偏頭痛發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)，偏頭痛發(fā)作的“發(fā)動(dòng)機(jī)”究竟位于何處一直是學(xué)界爭論的話題。既往一般認(rèn)為腦干為疼痛感覺的產(chǎn)生地。2016年SCHULTE等[11]對1例未經(jīng)過治療的偏頭痛患者進(jìn)行了30 d的任務(wù)態(tài)fMRI觀察，在這一階段中對患者進(jìn)行每天1次的疼痛刺激，觀測到患者產(chǎn)生3次自發(fā)的偏頭痛發(fā)作。研究認(rèn)為，發(fā)作前期下丘腦的激活先于腦干，提示偏頭痛產(chǎn)生真正的“發(fā)動(dòng)機(jī)”可能是下丘腦—腦干通路的功能連接異常。但諸如此類觀察偏頭痛患者自發(fā)發(fā)作期間fMRI圖像改變的研究很少，亟需更多大樣本量的研究證實(shí)以上結(jié)論。

基于任務(wù)態(tài)fMRI的原理，后續(xù)研究者們發(fā)展出了藥理學(xué)fMRI，通過藥物改變腦內(nèi)特定神經(jīng)遞質(zhì)濃度，來探索偏頭痛的病理生理機(jī)制。2019年EDES等[12]使用西酞普蘭刺激后發(fā)現(xiàn)受試者血5羥色胺（5-HT）水平小幅升高即可導(dǎo)致前扣帶皮層腦區(qū)尤其是前扣帶回前膝部高度激活，且偏頭痛患者相較于健康對照組激活程度更高。研究提示偏頭痛患者前扣帶回前膝部腦區(qū)對血液5-HT水平改變更敏感，這一機(jī)制可能參與了偏頭痛的反復(fù)發(fā)作及更強(qiáng)烈應(yīng)激感受的產(chǎn)生。

總而言之，在偏頭痛發(fā)病機(jī)制研究中，任務(wù)態(tài)fMRI可更加方便地模擬人體疼痛反應(yīng)，但其有以下幾點(diǎn)不足。一是沒有足夠充分的證據(jù)顯示通過接觸性熱疼痛刺激誘導(dǎo)等方式誘發(fā)出的頭痛完全等同于偏頭痛，故在這種刺激下人腦病理生理變化究竟是人對于疼痛刺激的一般改變還是在偏頭痛病理?xiàng)l件下的特異改變?nèi)杂写倘?。二是在使用任?wù)態(tài)fMRI的事件相關(guān)研究中，研究者往往會(huì)根據(jù)假說選擇特定刺激區(qū)域，并期望在特定腦區(qū)或神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)與假說符合的結(jié)果，故存在興趣區(qū)域偏差，這不利于全面觀察周圍腦區(qū)的變化，從而不利于研究人腦作為一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)集合的病理生理表現(xiàn)。除此之外，后續(xù)針對默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的研究否決了傳統(tǒng)觀點(diǎn)即腦神經(jīng)元受到外界刺激或執(zhí)行任務(wù)時(shí)大腦神經(jīng)元活動(dòng)才會(huì)被激活的認(rèn)識。因此偏頭痛發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域的fMRI研究在20世紀(jì)10年代早期以任務(wù)態(tài)居多，而后續(xù)逐漸被靜息態(tài)取代。目前任務(wù)態(tài)研究方法僅被少數(shù)特定環(huán)境下的研究所采用。

1.2 靜息態(tài)fMRI 靜息態(tài)fMRI指使受試者在完全安靜、清醒、不受任何外界干擾的狀態(tài)下進(jìn)行fMRI掃描。相較于任務(wù)態(tài)，靜息態(tài)fMRI避免了感興趣區(qū)偏差，有利于探索在偏頭痛的病理?xiàng)l件下大腦各神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改變。目前的靜息態(tài)fMRI圖像分析方式主要有以下幾種：低頻振蕩振幅分析方法（ALFF）、局部一致性分析方法（ReHo）、種子點(diǎn)相關(guān)分析方法（SBA）、獨(dú)立成分分析方法等，以前兩者最為常用[13]。ALFF值反映所選掃描范圍內(nèi)各個(gè)體素中BOLD信號的平均強(qiáng)度，直接從能量角度反映每個(gè)體素包含的神經(jīng)元活動(dòng)變化特點(diǎn)，且該數(shù)值的降低反映了該區(qū)域神經(jīng)元的功能代償性下降[14]，但ALFF分析法僅采用小于0.1 Hz的超低頻范圍震動(dòng)頻率，無法提供偏頭痛患者在高頻率的異常情況。相較于ALFF分析法，ReHo分析法并不局限于頻率，其通過比較某體素與相鄰體素激活程度高低，來反映相應(yīng)結(jié)構(gòu)之間神經(jīng)元活動(dòng)的一致性[14-15]。

多項(xiàng)研究證實(shí)，靜息態(tài)下，相較于健康對照組，偏頭痛患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，包括前額葉皮層、前后扣帶回、角回、楔前葉及兩側(cè)頂下小葉等多個(gè)腦區(qū)表現(xiàn)出更高的功能連接性以及局部一致性[16]。疼痛是一種復(fù)雜的感覺體驗(yàn)，而偏頭痛患者常伴有情緒低落，提示偏頭痛患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)處理情緒的相關(guān)腦區(qū)可能存在功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)，慢性偏頭痛患者相較于病程較短的偏頭痛患者，前額葉皮質(zhì)及前后扣帶回腦區(qū)的ALFF值有明顯降低[17-19]，且與病程長短呈負(fù)相關(guān)[17]。另一項(xiàng)研究采取ReHo分析法，結(jié)果顯示，偏頭痛患者前后扣帶回的ReHo水平與病程長短并無明顯相關(guān)性，而與此相反，丘腦、腦干及顳葉的ReHo水平與偏頭痛病程呈正相關(guān)。研究者認(rèn)為，長期偏頭痛導(dǎo)致前后扣帶回出現(xiàn)功能障礙，而丘腦、腦干及顳葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)逐漸發(fā)揮其代償機(jī)制[20]。除此之外，LEREBOURS等[21]發(fā)現(xiàn)，在藥物過量使用相關(guān)的慢性偏頭痛患者中，下丘腦前部區(qū)域與三叉神經(jīng)脊束核的功能連接性增強(qiáng)，證實(shí)了下丘腦在偏頭痛調(diào)節(jié)中的重要作用。上述研究中，靜息態(tài)下基底節(jié)區(qū)的信號強(qiáng)度變化均不明顯，否認(rèn)了既往的任務(wù)態(tài)研究認(rèn)為基底節(jié)區(qū)核團(tuán)可能在慢性偏頭痛形成過程中發(fā)揮重要作用的觀點(diǎn)。2019年CHEN等[22]在前人基礎(chǔ)上，增加不頻繁發(fā)作的偏頭痛（IEM）實(shí)驗(yàn)組及頻繁發(fā)作偏頭痛（FEM）實(shí)驗(yàn)組，研究發(fā)現(xiàn)，IEM組神經(jīng)功能改變主要發(fā)生在負(fù)責(zé)編碼、傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)疼痛信號的腦區(qū)；而FEM組除了調(diào)節(jié)疼痛信號的腦區(qū)，負(fù)責(zé)認(rèn)知功能的腦區(qū)神經(jīng)功能也發(fā)生了改變；IEM組與FEM組相比邊緣系統(tǒng)ReHo水平變化明顯，提示邊緣系統(tǒng)在控制偏頭痛發(fā)作頻率方面有一定作用。對于慢性偏頭痛患者而言，改變發(fā)生在與空間注意、認(rèn)知、情感及疼痛反饋相關(guān)腦區(qū)，提示偏頭痛慢性化是復(fù)雜的過程。ZHANG等[23]利用最新提出的功能連接一致性（FcHo）分析方法，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者FcHo值變化最大的腦區(qū)分別為丘腦、后扣帶皮質(zhì)及前腦島區(qū)域，而腦區(qū)間的功能連接性變化最大的分別為丘腦與左側(cè)中央前回、后扣帶皮質(zhì)與前額葉皮質(zhì)、前腦島區(qū)域與前扣帶皮層腦區(qū)，證實(shí)偏頭痛患者在認(rèn)知、情感、疼痛等多條傳遞通路同時(shí)存在功能異常。

通過功能影像學(xué)手段發(fā)現(xiàn)偏頭痛特異生物標(biāo)志物，有助于偏頭痛的診斷。但由于磁共振機(jī)器及所處環(huán)境不同會(huì)使fMRI結(jié)果產(chǎn)生較大偏倚，多中心研究的開展受到限制，因此同其他領(lǐng)域的fMRI研究一樣，樣本量過少一直是偏頭痛fMRI相關(guān)研究的缺憾[24]，大部分研究統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力及結(jié)果可信度皆不盡人意。TU等[25]繪制出了至今為止樣本量最大，也是最完善的不同種類偏頭痛患者人腦功能網(wǎng)絡(luò)異常地圖，為偏頭痛診斷生物標(biāo)志物的研究提供了參考，但該結(jié)論仍需更多的大樣本量隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 fMRI在偏頭痛治療療效評價(jià)中的應(yīng)用

2.1 任務(wù)態(tài)fMRI 降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑的出現(xiàn)為偏頭痛藥物治療提供了新的方向。CGRP受體拮抗劑在偏頭痛患者群體中的耐受度更好，且對頭痛的緩解程度更加顯著[26]。既往主要認(rèn)為該類藥物僅作用于外周神經(jīng)血管系統(tǒng)，但ZIEGELER等[27]研究發(fā)現(xiàn)，接受厄瑞努單抗靜脈注射的偏頭痛患者右側(cè)顳中回、右側(cè)舌回、雙側(cè)小腦的多個(gè)團(tuán)簇及下丘腦等區(qū)域在疼痛刺激下的激活程度明顯降低，而在下丘腦區(qū)域的降低幅度最為顯著。這提示CGRP受體拮抗劑并不僅作用于外周神經(jīng)血管系統(tǒng)，其可能也存在一定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)。同時(shí)，由于一般偏頭痛患者下丘腦區(qū)域的激活程度較高，該研究也從側(cè)面證實(shí)了厄瑞努單抗對于糾正偏頭痛患者的腦功能異常具有顯著效果。

由于偏頭痛癥狀往往較為嚴(yán)重，針對偏頭痛人群進(jìn)行的任務(wù)態(tài)fMRI研究面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。而當(dāng)其用于探究不同藥物使用的療效評價(jià)時(shí)，則會(huì)帶來更多的倫理學(xué)問題。因此研究者們將目光投向了動(dòng)物研究，并因此發(fā)展出了采用炎癥湯誘導(dǎo)的小鼠偏頭痛模型[28]。BISHOP 等[29]基于該模型的研究顯示，盡管基底節(jié)區(qū)域擁有5-HT 1b、1d亞型受體，但在基底節(jié)區(qū)域并未發(fā)現(xiàn)與舒馬曲坦及萘普生治療相關(guān)的特異性腦功能改變。而在靜默網(wǎng)絡(luò)區(qū)域，研究者發(fā)現(xiàn)，采用舒馬曲坦結(jié)合萘普生治療可減輕偏頭痛小鼠靜默網(wǎng)絡(luò)功能異常，并糾正長期使用曲普坦類藥物導(dǎo)致的靜默網(wǎng)絡(luò)功能連接性增強(qiáng)，而這是單用舒馬曲坦或萘普生無法實(shí)現(xiàn)的。這一結(jié)果提示，合理選取藥物進(jìn)行聯(lián)合治療可以更好地緩解偏頭痛患者的腦功能異常，延緩頭痛慢性化。

2.2 靜息態(tài)fMRI 靜息態(tài)fMRI已被用于偏頭痛不同治療方法的療效評價(jià)。在藥物治療方面，通過靜息態(tài)fMRI技術(shù)已經(jīng)證實(shí)了曲普坦類藥物對于三叉神經(jīng)核—皮層投射的抑制作用，這是該藥對偏頭痛有特異性療效而對其他種類疼痛療效不理想的原因之一[30]。而偏頭痛的非藥物治療方面，多項(xiàng)靜息態(tài)fMRI研究表明，針灸對于恢復(fù)額葉—顳葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、糾正默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及小腦神經(jīng)功能異常等均有一定作用[31-33]。腦干是疼痛下行傳導(dǎo)通路的重要區(qū)域，既往認(rèn)為三叉神經(jīng)核團(tuán)是疼痛的起始位點(diǎn)[34]，具備自動(dòng)整合并處理疼痛信息的功能。而偏頭痛患者相較于健康對照組其腦干區(qū)域的ALFF及ReHo值都發(fā)生了顯著變化[20，35]。LI等[36]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者腦干區(qū)域延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)前庭性偏頭痛及三叉神經(jīng)頸復(fù)合體的ALFF值較健康對照組降低，在3周的縱向八角針灸法治療后前庭性偏頭痛延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)和三叉神經(jīng)頸復(fù)合體的ALFF值增加，而偽針灸對照組的ALFF值較健康對照組進(jìn)一步降低。該結(jié)果證實(shí)，縱向八角針灸治療對于糾正異常疼痛信號傳導(dǎo)通路具有一定作用，而不同針灸方法的效果可能不同。CAO等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，在對商丘及陰陵泉針灸點(diǎn)進(jìn)行真針灸可導(dǎo)致雙側(cè)島葉信號顯著變化，而偽針灸則無法出現(xiàn)類似效果。2021年ZHANG等[38]結(jié)合抑郁自評量表，使用靜息態(tài)fMRI對伴有情緒障礙的經(jīng)期偏頭痛患者進(jìn)行療效評估，結(jié)果顯示真針灸與偽針灸對偏頭痛的療效不同，真針灸通過調(diào)節(jié)額葉—邊緣系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)在減少偏頭痛發(fā)作頻率方面效果更佳，而假針灸更多是通過安慰劑效應(yīng)影響島葉從而間接改善患者情緒。上述研究表明，針灸療法在偏頭痛的非藥物治療中具有積極作用。

除了一般類型偏頭痛的治療以外，學(xué)者們也在探索對于特殊類型偏頭痛的其他治療方案。長久以來，前庭康復(fù)治療對于前庭性偏頭痛的治療意義有待商榷[39]。LIU等[40]使用靜息態(tài)fMRI技術(shù)對健康對照組、接受前庭康復(fù)治療的前庭性偏頭痛患者與未接受治療的前庭性偏頭痛患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前庭性偏頭痛患者小腦ALFF值較健康對照組明顯增高，提示小腦可以通過一種代償機(jī)制來減輕前庭性偏頭痛患者前庭癥狀，而前庭康復(fù)治療可以加速這一進(jìn)程。這一研究為前庭康復(fù)治療在前庭性偏頭痛中的應(yīng)用價(jià)值提供了有力的理論支持。

總而言之，偏頭痛的臨床表現(xiàn)各異，伴隨癥狀繁多。相較于可以量化評價(jià)療效的發(fā)病頻率和程度等屬性，如何評價(jià)偏頭痛患者的情緒、認(rèn)知及其他伴隨癥狀的變化是一大難題。fMRI技術(shù)可通過直觀觀察相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)功能改變，為相關(guān)研究提供了更加強(qiáng)有力的證據(jù)。目前的fMRI研究一致表明，偏頭痛的發(fā)生與大腦多個(gè)腦區(qū)及其所屬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能異常有關(guān)。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能異常在偏頭痛發(fā)病中扮演了至關(guān)重要的角色。而在疼痛傳導(dǎo)通路中變化最大的腦區(qū)包括前額葉皮質(zhì)、前后扣帶回、丘腦及腦干，但相關(guān)腦區(qū)之間及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的具體相互作用機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。借助fMRI繼續(xù)完善這一認(rèn)識，對于進(jìn)一步探索可能的治療靶點(diǎn)并輔助偏頭痛診斷具有重要意義。除此之外，fMRI在多種治療手段的效果評估方面，也能夠提供更為直觀且確切的影像學(xué)證據(jù)。目前已通過fMRI技術(shù)證實(shí)，合理的聯(lián)合藥物治療、非藥物治療如針灸及前庭康復(fù)治療等對于糾正偏頭痛患者的腦功能異常均具有一定作用。但靜息態(tài)fMRI技術(shù)仍存在檢查時(shí)間過長、時(shí)間分辨率差的弊端，不可避免地導(dǎo)致一定誤差的出現(xiàn)。另一方面，目前絕大多數(shù)fMRI研究均為橫斷面研究，且存在樣本量偏小的問題。因此，亟需大樣本量的隊(duì)列研究提供更加可靠的結(jié)果以證實(shí)既往研究結(jié)論。