膽總管結(jié)石術(shù)后低白蛋白血癥患者靜注外源性人血白蛋白效果評價(jià)

羅銀義，武鑫培，徐輝，張鑫，石明煒，閆軍

1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030000；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰外科

外科手術(shù)患者術(shù)后易發(fā)生低白蛋白血癥[1]，膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生低白蛋白血癥較為常見，臨床常會通過輸注外源性人血白蛋白來糾正。人血白蛋白藥理作用獨(dú)特，適應(yīng)證廣泛[2]。有研究指出，對低白蛋白血癥和腸壁水腫患者給予外源白蛋白，可提高血漿膠體滲透壓，提高腸道耐受性，促進(jìn)胃腸道營養(yǎng)的吸收和利用，加快康復(fù)[3-4]。山西省醫(yī)保規(guī)定血清白蛋白水平低于30 g/L的患者可以注射人血白蛋白。但人血白蛋白無法治療原發(fā)病，不能直接參與組織修復(fù)與合成，不能提高機(jī)體的免疫功能，也無法降低并發(fā)癥發(fā)生率、改善臨床預(yù)后[5-7]。國外指南指出，人血白蛋白用于治療無水腫和急性低血壓的低白蛋白血癥患者是不合適的[8]。對于膽總管結(jié)石術(shù)后低白蛋白血癥患者是否應(yīng)該使用人血白蛋白及應(yīng)用效果，目前報(bào)道較少。鑒于此，本研究對膽總管結(jié)石術(shù)后低白蛋白血癥患者使用外源性人血白蛋白的效果進(jìn)行評價(jià)，以期為臨床工作提供指導(dǎo)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰外科2018年1月—2020年12月收治的膽總管結(jié)石術(shù)后低白蛋白血癥患者124例。納入標(biāo)準(zhǔn)：因膽總管結(jié)石行膽總管切開取石術(shù)+膽總管探查術(shù)+T管引流術(shù)；術(shù)后白蛋白＜30 g/L；病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：對人血白蛋白過敏或存在禁忌證；需行急診手術(shù)；術(shù)前有膽管炎、腎功能異常等并發(fā)癥；術(shù)前白蛋白＜30 g/L；二次手術(shù)；合并腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病。按照術(shù)后是否使用外源性人血白蛋白分為觀察組58例、對照組66例。觀察組男28例、女30例，年齡（67.91 ±12.88）歲，BMI（23.70 ±4.21）kg/m2，腹腔鏡手術(shù)29例、開腹手術(shù)29例，術(shù)前合并黃疸19例、胰腺炎8例、高血壓26例、糖尿病11例、腹部手術(shù)史27例、其他19例；對照組男33例、女33例，年齡（64.78 ±13.82）歲，BMI（23.03 ±3.66）kg/m2，腹腔鏡手術(shù)40例、開腹手術(shù)26例，術(shù)前合并黃疸26例、胰腺炎6例、高血壓21例、糖尿病6例、腹部手術(shù)史39例、其他24例。兩組患者性別、年齡、BMI、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中總?cè)肓俊⑹中g(shù)類型、術(shù)前合并癥方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1?；颊咝g(shù)前均簽署手術(shù)同意書，治療方案獲得患者知情同意，本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中總?cè)肓勘容^[M（P25，P75）]

1.2 治療方法 兩組術(shù)后均采用常規(guī)對癥及營養(yǎng)支持治療（包括給予葡萄糖注射液、氨基酸注射液、結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液等），觀察組加入外源性人血白蛋白100 mL/d（規(guī)格每支10 g、50 mL）靜脈注射，血清白蛋白＞30 g/L時(shí)停用。

1.3 觀察方法 記錄患者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素]變化；記錄手術(shù)前后、干預(yù)后（術(shù)后第4天）及出院時(shí)的血清白蛋白、總蛋白、前白蛋白水平，白蛋白恢復(fù)正常值時(shí)間，術(shù)后住院時(shí)長，術(shù)后并發(fā)癥（術(shù)后感染、肝功能異常、腎功能異常、凝血障礙）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。使用K-S法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s描述，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，行秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)或Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較 兩組手術(shù)前后ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較[M（P25，P75）]

2.2 兩組營養(yǎng)狀態(tài)比較 對照組白蛋白、總蛋白量、總蛋白干預(yù)后變化值高于觀察組（P均＜0.05）。見表3。觀察組、對照組蛋白恢復(fù)時(shí)間分別為4（3，7）、4（3，6）d，兩組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組患者白蛋白、總蛋白、前白蛋白水平比較[g/L，M（P25，P75）]

2.3 術(shù)后住院時(shí)長與術(shù)后并發(fā)癥對比 觀察組、對照組術(shù)后住院時(shí)長分別為16.0（12.0，24.3）、18.5（13.0，25.3）d，兩組相比，P＞0.05。觀察組發(fā)生術(shù)后感染19例（32.8%）、肝功能異常25例（43.1%）、腎功能異常 20例（34.5%）、凝血障礙 42例（72.4%），對照組分別為 27例（40.9%）、20例（30.3%）、9例（13.6%）、46例（69.7%）。兩組術(shù)后住院時(shí)長、術(shù)后感染、肝功能異常、凝血障礙發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組腎功能異常發(fā)生率高于對照組（P均＜0.05）。觀察組中，術(shù)后腎功能異常者、正常者白蛋白用量分別為（500.00±373.11）、（273.68 ±135.43）mL，P＜0.05。

2.4 觀察組白蛋白用量相關(guān)性分析 觀察組人血白蛋白用量與蛋白恢復(fù)時(shí)間呈正相關(guān)（r=0.424，P＜0.05）。觀察組術(shù)后腎功能異常者白蛋白用量與血肌酐、尿素氮均呈正相關(guān)（r分別為0.945、0.789，P均＜0.05）。

3 討論

低白蛋白血癥常見于中大型肝膽外科手術(shù)后早期患者[9]，行膽總管結(jié)石手術(shù)的患者白蛋白最低濃度常常出現(xiàn)在術(shù)后6～12 h以內(nèi)[10]。理論上，外源性白蛋白可以提高血漿膠體滲透壓，糾正低白蛋白血癥。因此，即使沒有足夠的臨床證據(jù)，外源性人血白蛋白也被用作低白蛋白血癥的營養(yǎng)干預(yù)或治療[11]。但是，先前有薈萃分析表明，人白蛋白并不能改善血容量不足、燒傷或低白蛋白血癥患者的預(yù)后，甚至可能增加病死率[12]。此外，TORCHIA等[13]報(bào)道圍手術(shù)期補(bǔ)充外源性白蛋白是結(jié)腸手術(shù)后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)歐洲指南對白蛋白和免疫球蛋白的使用建議[8]，不推薦使用外源性白蛋白糾正低白蛋白血癥和促進(jìn)術(shù)后傷口愈合，而僅適用于大手術(shù)（大范圍腸切除或肝臟切除40%以上）、術(shù)后循環(huán)容量正?；笱灏椎鞍姿饺缘陀?0 g/L的情況。

本研究對膽總管結(jié)石術(shù)后低白蛋白血癥患者使用外源性人血白蛋白的效果進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示，對照組干預(yù)后白蛋白、總蛋白量、總蛋白變化量均高于觀察組。同時(shí)，蛋白用量越大，則白蛋白水平恢復(fù)時(shí)間越長。這可能是因?yàn)?，白蛋白作為營養(yǎng)指標(biāo)，無論是否給予外源性白蛋白輸注、輸注量如何，大多數(shù)患者的白蛋白、總蛋白和前白蛋白水平均會在術(shù)后幾天內(nèi)恢復(fù)正常，低白蛋白血癥只是一種暫時(shí)狀態(tài)，而非營養(yǎng)不良[14]。此外，白蛋白的半衰期為19～21 d，可能無法準(zhǔn)確反映手術(shù)后的急性營養(yǎng)變化。有研究指出，用125I標(biāo)記的白蛋白在應(yīng)激狀態(tài)下半衰期為5～11 d，5 d后白蛋白組患者注射的一半白蛋白已經(jīng)代謝，肝臟合成的白蛋白低于生理鹽水組[15]。手術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)可縮短內(nèi)源性白蛋白的半衰期，促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)分解。在合成內(nèi)源性蛋白質(zhì)前需要一段時(shí)間分解為游離氨基酸，外源性白蛋白進(jìn)入人體后，由于其較長的生物半衰期，可抑制肝臟內(nèi)源性白蛋白的合成[16-17]。以上研究結(jié)果表明，與單純營養(yǎng)支持治療相比，術(shù)后早期給予外源性白蛋白不會減少白蛋白水平下降的程度，反而會抑制蛋白合成，對糾正低白蛋白血癥或改善患者的營養(yǎng)狀況無益。

有研究表明，術(shù)后出現(xiàn)低白蛋白血癥的原因有以下方面：①手術(shù)當(dāng)天大量輸液導(dǎo)致血漿蛋白稀釋[14，18]；②在麻醉和手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)下，全身毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致大量白蛋白小分子從血管中滲出；③在應(yīng)激狀態(tài)下，能量消耗及白蛋白降解均增加，以提供代償能量[19]；④肝臟合成能力因術(shù)后應(yīng)激狀態(tài)減弱[9]；⑤手術(shù)失血時(shí)白蛋白丟失[18]。其中大量輸液稀釋血漿白蛋白、白蛋白分子通過可滲透性毛細(xì)血管外滲是術(shù)后低白蛋白血癥的主要原因。有學(xué)者用放射性125I標(biāo)記白蛋白分子，發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激狀態(tài)下白蛋白從血管內(nèi)到血管外的分布顯著增加，白蛋白的降解也是如此[20]。

TORCHIA等[13]研究表明，手術(shù)后48 h內(nèi)，術(shù)中注射注射外源性白蛋白的患者和未注射的患者白蛋白水平均顯著降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組均在5～7 d內(nèi)恢復(fù)正常水平。在膽總管結(jié)石手術(shù)后早期，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，注射外源性白蛋白可能會加劇白蛋白的外滲，增加水腫等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。外源性白蛋白滲漏到血管外空間可能會降低毛細(xì)血管壁的滲透壓差，這更容易引起切口周圍組織水腫，為細(xì)菌繁殖提供了條件，增加了毛細(xì)血管壁上的滲透壓差[18]。筆者認(rèn)為，膽總管結(jié)石術(shù)后低白蛋白血癥發(fā)生的原因并不是器質(zhì)性病變引起的合成問題，而是術(shù)后機(jī)體處于短暫的調(diào)節(jié)狀態(tài)。從發(fā)生原因上來說，術(shù)后低白蛋白血癥伴營養(yǎng)不良的患者，輸注外源性人血白蛋白并非必要，術(shù)中控制失血量和輸液量，術(shù)后給予合理的營養(yǎng)支持治療，補(bǔ)充足夠的熱量和氮源，控制全身炎癥反應(yīng)才是首選。

在本研究中，與對照組相比，觀察組在康復(fù)速度、術(shù)后住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率方面并沒有明顯優(yōu)勢，相反，觀察組腎功能異常發(fā)生率高于對照組，且觀察組術(shù)后腎功能異常者平均蛋白用量高于腎功能正常者，白蛋白用量與腎功能指標(biāo)（血肌酐、尿素氮）均呈正相關(guān)，這表明白蛋白用量越大則腎功能異常發(fā)生的概率越高。這一結(jié)果可能與白蛋白滲入組織間隙，外源性白蛋白經(jīng)過腎臟排泄，加重腎臟負(fù)擔(dān)有關(guān)[7]。肖婷予等[21]研究指出，補(bǔ)充外源性人血白蛋白導(dǎo)致腎功能損傷在原有腎臟疾病的患者中易于發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注人血白蛋白會延長腎病綜合征緩解所需時(shí)間，且輸注白蛋白越多，達(dá)到完全緩解所需時(shí)間也越長[22]。而對于無原發(fā)腎臟疾病的患者輸注人血白蛋白可致急性腎功能損害，有學(xué)者將這種情況歸為過敏樣反應(yīng)的特殊表現(xiàn)類型[23]。還有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，大量使用人血白蛋白可導(dǎo)致大鼠腎小球上皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎功能障礙[6]。

綜上所述，膽總管結(jié)石術(shù)后低白蛋白血癥患者并不能通過補(bǔ)充外源性人血白蛋白糾正低白蛋白血癥，也不能降低并發(fā)癥的發(fā)生率，相反還可能加重腎臟負(fù)擔(dān)。由于在術(shù)后白蛋白水平略低于30 g/L時(shí)，早期輸注白蛋白不利于糾正低白蛋白血癥或改善臨床結(jié)局，因此不推薦常規(guī)使用外源性白蛋白來糾正低白蛋白血癥。但術(shù)后嚴(yán)重低白蛋白血癥是否需要補(bǔ)充外源性白蛋白還有待進(jìn)一步探討。此外，本研究是單中心回顧性研究，存在選擇偏差和召回偏差；而且，由于樣本量有限，納入的重度低白蛋白血癥患者較少，未對術(shù)后不同程度低白蛋白血癥患者進(jìn)行對比。在進(jìn)一步研究中，我們將會根據(jù)白蛋白和前白蛋白水平差異進(jìn)行分層及分組比較，更加精確地探討外源性人血白蛋白對膽總管結(jié)石術(shù)后低白蛋白血癥患者的臨床應(yīng)用效果。