子宮內(nèi)膜癌腦膜轉(zhuǎn)移1例診治分析

王婷婷，苗杉，張倩，張春雨，楊華

河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北保定 071000

子宮內(nèi)膜癌是常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，好發(fā)于絕經(jīng)后女性，占女性生殖系統(tǒng)腫瘤的20%～30%。子宮內(nèi)膜癌病理類型包括子宮內(nèi)膜樣癌、子宮漿液性癌、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤等，以子宮內(nèi)膜樣癌最為常見。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，子宮漿液性癌僅占子宮內(nèi)膜癌的3%～10%，惡性程度高、侵襲能力強(qiáng)，更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]。多項(xiàng)研究顯示，子宮內(nèi)膜癌發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移非常少見[3-4]。子宮內(nèi)膜癌發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移更為罕見，僅占0.3%～1.4%[5]。從1970年至2021年發(fā)表的78篇文獻(xiàn)共報(bào)道1 124例子宮內(nèi)膜癌發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，僅有3篇文獻(xiàn)共報(bào)道4例子宮內(nèi)膜癌發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移[6-7]，并且這些病例報(bào)告都沒有詳細(xì)記錄患者的免疫組化及基因檢測結(jié)果?，F(xiàn)就1例子宮內(nèi)膜癌腦膜轉(zhuǎn)移的病例資料進(jìn)行分析，探討子宮內(nèi)膜癌腦膜轉(zhuǎn)移的臨床特征、診斷及治療方法，并對(duì)已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧。

1 臨床資料

患者女，62歲，主因發(fā)熱伴頭痛、惡心13 d于2021年11月9日在河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科入院治療。查體頸稍抵抗，頜胸2橫指。血、尿、大便常規(guī)正常，大便潛血陰性。電解質(zhì)和凝血全項(xiàng)正常。糖類抗原（CA）125 201.4 U/mL（正常范圍0～35 U/mL），CA153 39.78 U/mL（正常范圍0～25 U/mL），CA199 381.7 U/mL（正常范圍0～39 U/mL），甲胎蛋白（AFP）、CA724、癌胚抗原（CEA）、骨膠素（CY211）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）正常。頭磁共振成像（MRI）+磁共振血管成像（MRA）+增強(qiáng)掃描提示老年性腦病。胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT檢查示胃底部胃壁略增厚。腰椎穿刺結(jié)果（2021年11月11日）示腦脊液壓力280 mmHg（正常范圍80～180 mmHg）；腦脊液外觀無色透明，細(xì)胞總數(shù)98×106/L[正常范圍（0～8）×106/L]，白細(xì)胞60×106/L[正常范圍（0～8）×106/L]，紅細(xì)胞數(shù)38×106/L[正常范圍（0～8）×106/L]；異常腦脊液細(xì)胞學(xué)，可見成簇細(xì)胞體積增大，核大，核形態(tài)多變，核染色粗，可見核仁，核質(zhì)比例失調(diào)，胞質(zhì)嗜堿性，細(xì)胞形態(tài)及特點(diǎn)疑似異型細(xì)胞（47%），見圖1；腦脊液蛋白0.61 g/L（正常范圍0.2～0.4 g/L），葡萄糖1.5 mmol/L（正常范圍2.5～4.4 mmol/L），乳酸4.7 mmol/L（正常范圍0～1.3 mmol/L），腺苷脫氨酶2.1 U/L；腦脊液抗酸桿菌陰性，隱球菌陰性，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。

圖1 2021年11月11日患者腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果

患者2021年1月因陰道不規(guī)則出血1月余就診于河北大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，診斷為子宮內(nèi)膜癌。頸胸腹增強(qiáng)CT未見轉(zhuǎn)移征象。2021年1月18日行腹腔鏡筋膜外全子宮+雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)+腸粘連分解術(shù)，術(shù)后病理顯示全子宮雙附件低分化癌，大部分為子宮內(nèi)膜漿液性癌，另見少許子宮內(nèi)膜樣癌，侵及子宮漿膜及子宮頸肌壁全層，另見大量脈管癌栓；右側(cè)卵巢可見少量癌組織；淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移癌（左側(cè)盆腔4/9，右側(cè)盆腔7/12，腹主動(dòng)脈旁3/4）；左側(cè)圓韌帶纖維脂肪肌組織可見散在癌細(xì)胞。免疫組化：雌激素受體陰性，孕激素受體陰性，Ki-67 70%（陽性），p53 90%（陽性），波形蛋白局灶陽性，WT-1陰性，Pax-8陽性，p40陰性。診斷：低分化漿液性子宮內(nèi)膜癌，F(xiàn)IGO分期分期ⅢC期。術(shù)后給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇（260 mg/m2，體表面積1.65 m2）+卡鉑（AUC=5）化療1周期，貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑全身化療5周期（患者于外院治療，未能提供化療劑量，第2周期后患者因乏力、納差改用多西他賽），于2021年8月—9月行放療28次，靶區(qū)及劑量不詳。

考慮患者子宮內(nèi)膜癌腦膜轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)入河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科繼續(xù)治療。再次行腰椎穿刺術(shù)并完善基因檢測及免疫組化檢查?；颊吣X脊液壓力升至320 mmH2O，腦脊液查見癌細(xì)胞。免疫組化：角蛋白CK陽性、CK7陽性、WT-1陰性、p16陽性、人表皮生長因子受體2（Her-2）陰性。加做子宮內(nèi)膜病理免疫組化：BRAFV600E陰性、MLH1陽性、MSH2陽性、MSH6陽性、PMS2局灶弱陽性、Her-2陰性。子宮內(nèi)膜癌組織基因檢測：AKT1基因錯(cuò)義突變、豐度16.06%，TP53基因錯(cuò)義突變、豐度9.79%。腦脊液基因檢測：AKTI基因錯(cuò)義突變、豐度69.83%，TP53基因錯(cuò)義突變、豐度87.22%，MYC基因拷貝數(shù)擴(kuò)增CN 10.0，RICTOR基因拷貝數(shù)擴(kuò)增CN 6.3。血漿基因檢測：AKTI基因錯(cuò)義突變、豐度6.15%，TP53基因錯(cuò)義突變、豐度3.36%，BRCA1、BRCA2基因未突變。子宮內(nèi)膜組織PD-L1（TPS 5%），CPS評(píng)分10分。PET-CT檢查示大腦鐮及小腦周圍腦膜代謝不均勻升高，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值15.2～18.0，相應(yīng)部位未見明顯異常密度影（圖2）；胃底部胃壁彌漫性增厚，高代謝，胃小彎側(cè)、肝門處、后縱隔食管旁見多發(fā)淋巴結(jié)高代謝，考慮轉(zhuǎn)移?；颊呶覆坎±砑懊庖呓M化檢查結(jié)果與子宮內(nèi)膜癌相似。診斷為子宮內(nèi)膜癌術(shù)后腦膜、胃、胃小彎側(cè)、肝門處、后縱隔食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

圖2 患者大腦鐮及小腦周圍腦膜PET-CT檢查影像

患者接受鞘內(nèi)甲氨蝶呤注射治療3次（前2次為10 mg，第3次為5 mg），同時(shí)給予甘露醇聯(lián)合地塞米松降顱內(nèi)壓治療。第1次鞘內(nèi)化療于2021年11月22日進(jìn)行，當(dāng)時(shí)測腦脊液壓力255 mmH2O，過程順利，治療后頭痛、惡心癥狀緩解，因患者出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制，給予人粒細(xì)胞刺激因子促進(jìn)骨髓功能恢復(fù)并推遲鞘內(nèi)化療。第2次鞘內(nèi)化療于2021年12月1日進(jìn)行，此時(shí)腦脊液壓力降至80 mmH2O，鏡下可見腦脊液中細(xì)胞數(shù)較前明顯減少，但患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制。第3次鞘內(nèi)化療于2021年12月9日進(jìn)行，因患者骨髓儲(chǔ)備功能差，給予甲氨蝶呤5 mg鞘內(nèi)注射?；颊吣X脊液檢查顯示細(xì)胞數(shù)無減少（圖3）：細(xì)胞總數(shù)530×106/L、白細(xì)胞數(shù)230×106/L、紅細(xì)胞數(shù)300×106/L；單核細(xì)胞16%、多核細(xì)胞13%、其他分類不明細(xì)胞71%?；颊吣X脊液壓力降至30 mmH2O，考慮低顱壓，停用甘露醇，治療后患者頭痛、惡心癥狀緩解?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)困難，拒絕進(jìn)一步治療，自行出院。

圖3 患者三次腦脊液細(xì)胞涂片鏡下影像

2 討論

惡性腫瘤向腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)稱為腦膜轉(zhuǎn)移瘤，又稱腫瘤性腦膜炎，好發(fā)于乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、黑色素細(xì)胞瘤等[3]。來源于子宮內(nèi)膜癌的腦膜轉(zhuǎn)移瘤非常罕見。我們通過Pubmed僅檢索到4例子宮內(nèi)膜癌腦膜轉(zhuǎn)移的病例，這幾例病例報(bào)告均未涉及患者病變組織的免疫組化及基因檢測結(jié)果[7]。根據(jù)子宮內(nèi)膜癌分子檢測中國專家共識(shí)（2021年版）[8]，應(yīng)遵循以下順序?qū)ψ訉m內(nèi)膜癌進(jìn)行分子分型：首先考慮POLE基因是否發(fā)生致病變異，若POLE基因?yàn)橐吧突蛭窗l(fā)生致病突變時(shí)，再評(píng)價(jià)MMR/MSI狀態(tài)，若上述均無異常，進(jìn)一步依據(jù)p53狀態(tài)進(jìn)行判斷。本例患者分別進(jìn)行了血液、腦脊液、原發(fā)腫瘤部位的基因檢測及免疫組化檢查，患者子宮內(nèi)膜癌病理類型為低分化漿液性子宮內(nèi)膜癌，59%～93%的此型患者會(huì)發(fā)生TP53基因突變，這與患者的分子分型相呼應(yīng)。本例患者分子分型為p53突變型，除此之外，患者還存在AKT1基因突變，同時(shí)也提示腫瘤更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

子宮內(nèi)膜癌常見的轉(zhuǎn)移途徑為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，盆腔淋巴結(jié)為常見轉(zhuǎn)移部位，如髂總、髂內(nèi)和髂外淋巴結(jié)等，其次是腹膜后淋巴結(jié)[9]。另一種常見的轉(zhuǎn)移途徑為直接蔓延，腫瘤可蔓延至宮頸、陰道、子宮附件、腹腔等部位，血行轉(zhuǎn)移較少見，多轉(zhuǎn)移至肺、肝、骨等[10]。國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為，發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制主要有四種：由先前腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移引起的腦膜播散，血行轉(zhuǎn)移，硬膜下或硬膜外腫瘤的直接蔓延，從與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相鄰的部位直接擴(kuò)散[11]。本例患者除腦膜以外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相通部位未發(fā)現(xiàn)腫瘤，因此考慮腫瘤通過血行轉(zhuǎn)移的可能性大。有學(xué)者認(rèn)為，椎靜脈叢可能是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的途徑，其與腹、胸、腰、骶等處靜脈相吻合，無靜脈瓣，有可能引起上述部位病灶的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移[12]。子宮內(nèi)膜癌發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素并不明確，國外文獻(xiàn)普遍認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌晚期和病理分級(jí)3級(jí)的患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。除此之外，深部肌層浸潤、脈管瘤栓也是較強(qiáng)的預(yù)測因子[5，13]。

出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)最常見的臨床癥狀與顱內(nèi)壓升高有關(guān)，如頭痛、惡心、嘔吐等。MORONEY等[14]通過對(duì)12例子宮內(nèi)膜癌腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，頭痛為主要癥狀（41.7%），少數(shù)患者還有顱內(nèi)神經(jīng)受損的癥狀，如復(fù)視、視力減退、聽力下降、精神狀態(tài)改變等。DIVINE等[15]也得出了相似的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)以頭痛為主要癥狀就診的患者占37%。一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫的子宮內(nèi)膜癌腦轉(zhuǎn)移相關(guān)研究中，頭痛患者占27.4%，高于乏力（22.1%）、暈厥/癲癇（12.4%）、視力障礙（9.7%）、共濟(jì)失調(diào)（8.8%）、語言障礙（7.1%）、頭暈（7.1%）、精神狀態(tài)改變（7.1%）、意識(shí)模糊（6.2%）、偏癱（6.2%）、惡心、嘔吐、麻木、構(gòu)音障礙等[11]。腦膜轉(zhuǎn)移瘤的臨床表現(xiàn)多變，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞可以隨腦脊液被運(yùn)送至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，并以片狀或多灶性的方式彌漫浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

雖然子宮內(nèi)膜癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移罕見，但由于檢查方法、治療手段的多樣化和治療方式的規(guī)范化，子宮內(nèi)膜癌患者生存期延長，子宮內(nèi)膜癌腦膜轉(zhuǎn)移的病例較前增加。頭部MRI平掃+增強(qiáng)掃描是診斷腦膜轉(zhuǎn)移瘤最常用的影像學(xué)檢查手段，敏感度為65%～75%，通常表現(xiàn)為腦膜異常強(qiáng)化，根據(jù)部位可分為硬腦膜—蛛網(wǎng)膜、軟腦膜—蛛網(wǎng)膜下腔和以上兩種均累及的混合型，其中以硬腦膜—蛛網(wǎng)膜異常強(qiáng)化最為常見[16-18]。本例患者頭顱MRI+增強(qiáng)掃描未見異常，而通過腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查確診。腦脊液細(xì)胞學(xué)是診斷腫瘤性腦膜炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”，第1次診斷陽性率為44% ～67%，重復(fù)3次以上確診率在84% ～91%[17]。近年來，18F-FDG PET-CT檢查在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用效能也得到了認(rèn)可，腦膜轉(zhuǎn)移瘤常表現(xiàn)為沿腦溝分布的線條樣、片樣或彌漫性異常代謝增高區(qū)[19]。本例患者頭部PET-CT影像為沿腦溝分布的線條樣異常代謝增高。

子宮內(nèi)膜癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后很差，伴有全身其他部位轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差，中位生存期為2～4個(gè)月，未經(jīng)治療的患者中位生存期為4～6周[14]。我們通過Pubmed檢索到的4例子宮內(nèi)膜癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤病例中，已知有3例預(yù)后極差，生存期短，亦未能從治療中獲益。更早出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移往往提示著更差的預(yù)后，表明原發(fā)腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性。年齡、體能狀態(tài)、原發(fā)腫瘤的控制情況、合并顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移的位置及腫瘤體積、腦轉(zhuǎn)移的治療方式等因素都會(huì)影響患者預(yù)后[3，5，7，17-18，20-22]。 除 此 之 外 ，有 學(xué) 者[15]還 發(fā) 現(xiàn) ，血CA125＜81 U/mL是中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者有利的預(yù)后因素。

多種方式聯(lián)合治療有助于提高子宮內(nèi)膜癌腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者的生存率，但目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[18，22]。迄今為止，病例報(bào)告中大多數(shù)病例多采用鞘內(nèi)化療和全腦放療的聯(lián)合治療。治療方法還包括全身化療、免疫治療、靶向治療、外科治療等。有研究報(bào)道腦轉(zhuǎn)移病灶中血管內(nèi)皮生長因子A表達(dá)量高于原發(fā)腫瘤病灶，這說明抗血管生成在腦轉(zhuǎn)移治療中的價(jià)值值得進(jìn)一步探究[15]。治療方式的選擇應(yīng)根據(jù)患者的體能狀態(tài)、腫瘤等級(jí)、全身疾病負(fù)擔(dān)和神經(jīng)系統(tǒng)狀況綜合考慮。治療的目標(biāo)是緩解患者癥狀和延長生存期，但對(duì)于預(yù)期壽命短的患者，支持治療為主要目的。最常用的鞘內(nèi)化療藥物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌[23-25]，而本例患者未能從甲氨蝶呤中獲益。對(duì)于存在顱外轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)考慮同時(shí)給予全身化療，但大多數(shù)藥物不能通過血腦屏障[7]。由于本例患者體能狀態(tài)差，未能給予頭顱放療及全身化療等聯(lián)合治療，這可能導(dǎo)致患者預(yù)后較其他患者更差。

總之，子宮內(nèi)膜癌腦膜轉(zhuǎn)移臨床罕見，由于發(fā)病率低，患者的生存期短，國內(nèi)外尚無專門的臨床試驗(yàn)，因此，針對(duì)子宮內(nèi)膜癌腦轉(zhuǎn)移瘤尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。隨著子宮內(nèi)膜癌患者生存期的延長，腦膜轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率較前升高，需要探索更為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案來改善患者預(yù)后。