IgG4-RD 的診斷的發(fā)展與展望

王海欣，趙建榮

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010031)

0 引言

IgG4 相 關(guān) 性 疾 病(IgG4relateddisease，IgG4-RD)是一種公認(rèn)的可累及全身各器官的免疫介導(dǎo)的纖維炎癥性疾病，以受累器官的腫大或腫脹、富含IgG4 陽性漿細(xì)胞的致密淋巴漿細(xì)胞浸潤，組織纖維化，以及(但并非總是)血清IgG4 濃度升高為特征[1]。在21 世紀(jì)初，Hamano 等發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎就與升高的血清IgG4 濃度有關(guān)[2]，此時其被描述為獨(dú)立的與IgG4 相關(guān)的臨床疾病。而后，在日本的一個學(xué)術(shù)會議上建議將這種IgG4 疾病使用一個統(tǒng)一的名稱，即“ IgG4 相關(guān)性疾病”。[3]隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步迅速發(fā)展，越來越多的已發(fā)現(xiàn)的臨床疾病(有些甚至已發(fā)現(xiàn)百年)可能是IgG4-RD在各個器官的表現(xiàn)，例如I 型自身免疫性胰腺炎，Küttner 腫瘤(慢性硬化性頜下腺炎)，Mikulicz 綜合征(淚腺唾液腺肥大綜合癥)，多灶性纖維硬化，腹膜后纖維化等等(詳見附表1)。

對于IgG4-RD 全面的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未共識。目前病理學(xué)家提出的病理診斷大致是可靠的，但臨床中往往很難有完全符合病理診斷的情況出現(xiàn)，且因為其對于糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)性良好，因而在臨床工作實際的過程中，更難得到有效的病理，所以不依賴病理診斷的IgG4 的診斷標(biāo)準(zhǔn)亟待出現(xiàn)，各個國家與組織也在為此努力，但目前仍沒有得出共識。本文著力于對國際上IgG4-RD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展、內(nèi)容特點(diǎn)以及其差異度等進(jìn)行系統(tǒng)介紹和討論，并憑籍自身的臨床和研究經(jīng)驗，對IgG4-RD 的診斷提出展望，希望對該病的診斷、治療及研究有所裨益。

1 目前IgG4-RD 的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)的比較及其特點(diǎn)

IgG4-RD 因其可能與惡性腫瘤、感染或其他免疫介導(dǎo)的疾病相混淆(如干燥綜合征或抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)的血管炎)，且疾病進(jìn)展可導(dǎo)致器官功能障礙、器官衰竭和死亡。因此IgG4-RD 的診斷便顯的尤為重要，合適的診斷標(biāo)準(zhǔn)能夠有效的減少誤診與漏診，盡最大可能減少患者痛苦以及醫(yī)療資源的浪費(fèi)。早期IgG4-RD 的診斷主要通過疑似腫瘤患者的手術(shù)標(biāo)本的病理中發(fā)現(xiàn)的。從這些大量的病理樣本中病理學(xué)家們總結(jié)了IgG4-RD 特征的發(fā)現(xiàn)，即淋巴漿細(xì)胞浸潤、席紋式纖維化、閉塞性靜脈炎和明顯的IgG4+漿細(xì)胞浸潤等[1]。在這樣的背景下，世界各個醫(yī)療研究團(tuán)隊紛紛制定了相關(guān)的器官特異的IgG4-RD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如IgG4 相關(guān)性胰腺炎(1 型自身免疫性胰腺炎)[4]、IgG4 相關(guān)性腎臟病[5]、IgG4 相關(guān)硬化性膽管炎[6]等等。(本文不在此詳細(xì)列舉各個器官的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如需瀏覽，可詳細(xì)查閱瀏覽相對應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。)

在這樣的背景下2011 日本厚生勞動省在比較與總結(jié)了各個器官的IgG4-RD 的特點(diǎn)，制定了第一個全面的臨床的IgG4-RD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(詳見附表2)之后隨著對于IgG4-RD 的不斷的認(rèn)識以及對現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)，2019 年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定了對IgG4 相關(guān)疾病的分類標(biāo)準(zhǔn)(詳見附表3)。

1.1 2011 年 IgG4 相關(guān)疾病的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)

2011 年日本厚生勞動省在比較與總結(jié)了各個器官的IgG4-RD 的特點(diǎn)，制定了第一個IgG4-RD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即IgG4 相關(guān)疾病的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)(Comprehensive Diagnostic Criteria for IgG4-Related disease)[7]該標(biāo)準(zhǔn)是日本厚生勞動省下兩個研究小組從“組織纖維化”與“淋巴細(xì)胞增殖”兩個角度出發(fā)，共同合作討論后制定出來的。其主要的過程是將診斷項目由臨床觀察結(jié)果、血液觀察結(jié)果、病理組織觀察結(jié)果3 個項目組成。即(1)在臨床上發(fā)現(xiàn)單一或多個內(nèi)臟器官特征性的彌漫性或局限性腫大、腫瘤、結(jié)節(jié)、肥厚性病變；(2)在血液學(xué)上發(fā)現(xiàn)高IgG4 血癥(135 mg/dL 以上)；(3)在病理組織學(xué)上，有以下兩個方面：其一是組織所見：發(fā)現(xiàn)明顯的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞的浸潤和纖維化。其二是IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤：IgG4/IgG 陽性細(xì)胞比40%以上，并且IgG4 陽性漿細(xì)胞超過10/HPF，通過對3 個項目組合，結(jié)果分為確診組(Definite)：(1)+(2)+(3)、準(zhǔn)確診組(Probable)：(1)+(2)、疑診組(Possible)：(1)+(3)和其他疾患(denial)4 個組。確診組即確診IgG4-RD。在準(zhǔn)確診組(Probable)、疑診組(Possible)中，需要通過與各個器官的特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合以進(jìn)一步診斷。該診斷標(biāo)準(zhǔn)由于重視病理組織的診斷結(jié)果和不推薦糖皮質(zhì)激素的診斷性治療，因此在臨床上難以得到活檢材料的內(nèi)臟器官病變的診斷靈敏度并不一定高。

其主要特點(diǎn)是：1) 各器官特異性病變的?？漆t(yī)師以外的臨床醫(yī)師也可以使用；2) 以能夠與各內(nèi)臟器官的診斷基準(zhǔn)并用為前提；3) 盡量簡潔化；4) 為了排除鑒別中最重要的惡性腫瘤，重視病理組織所見；5) 不推薦類固醇的診斷性治療。但是，該綜標(biāo)準(zhǔn)在應(yīng)用中也存在著以下缺 點(diǎn)：1) 血 清IgG4 濃 度 對 于IgG4-RD 其 特 異性較低，使用其作為IgG4-RD 可靠性不夠強(qiáng)，血清IgG4 濃度升高在其他幾種疾病中觀察到，如自身免疫性疾病、特應(yīng)性疾病和癌癥[8]； 2)IgG4-RD 的病理樣本獲得率較低：這主要包括三方面，一是對于IgG4 相關(guān)性垂體炎、IgG4 相關(guān)性腹膜纖維化等特異器官的IgG4-RD 難以取到活檢標(biāo)本；二是IgG4-RD 對糖皮質(zhì)激素較為敏感，因而在臨床中往往在實驗性治療后即可取得良好的療效而不需要相關(guān)的病理活檢，三是活檢的敏感性較低，在具體操作中往往難以取到合適的標(biāo)本。

1.2 2019 年ACR / EULAR 制定了IgG4-RD 分類標(biāo)準(zhǔn)

2019 年ACR / EULAR 制定了IgG4-RD 分類標(biāo)準(zhǔn)(The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria)。[9]該標(biāo)準(zhǔn)是通過觀察和分析1900 樣本量的病例和不同專業(yè)領(lǐng)域的專家應(yīng)用多準(zhǔn)則決策分析創(chuàng)建的一個具有高特異性(97.8%)，同時保留中等程度的高敏感性(82%)的基于臨床，血清學(xué)和放射學(xué)檢查結(jié)果而可無需進(jìn)行IgG4-RD 組織活檢一套分類標(biāo)準(zhǔn)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)將診斷分為三個步驟，一是進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)，即有特征性的臨床、病理、影像表現(xiàn)可進(jìn)入該標(biāo)準(zhǔn)；二是排除標(biāo)準(zhǔn)，即排除非IgG4-RD的相關(guān)的臨床特征、放射表現(xiàn)、病理特征和已知的診斷；三是納入標(biāo)準(zhǔn)，即對相關(guān)患者的病理學(xué)、血清學(xué)以及器官的表現(xiàn)賦予不同權(quán)重的評分，得分大于等于20 最終確診。簡之，只有通過進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)，拒絕排除標(biāo)準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)得分大于等于20 分的才可進(jìn)行診斷。其特點(diǎn)主要是：(1)引入了排除標(biāo)準(zhǔn)，大大的提高了診斷的特異性(在驗證序列中性能提高了約10%)；(2) 該標(biāo)準(zhǔn)符合目前對于IgG4-RD 的認(rèn)識，其目標(biāo)定位于無需病理結(jié)果即可有很高的特異性的診斷符合當(dāng)前臨床的需要，為臨床醫(yī)生在實際工作中多方面考量疾病提供了依據(jù)；(3)相較于2011 日本綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，該分類標(biāo)準(zhǔn)不必再讓臨床醫(yī)生逐個查閱各個器官的特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

但是，雖然該標(biāo)準(zhǔn)在診斷IgG4-RD 中有著里程碑式的意義，但目前發(fā)現(xiàn)其仍有不足。(1)有文獻(xiàn)指出在雖然該標(biāo)準(zhǔn)有著很高的特異性，但是在某些器官中其敏感性仍比較低下，遠(yuǎn)比其報道值低[10]，診斷標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步的驗證和改善還有賴于進(jìn)一步大規(guī)模的病例研究。(2)IgG4 分子在IgG4-RD 中并不占有中心地位，在血清學(xué)中能否找到較IgG4 分子更好的篩檢對象有賴于免疫學(xué)及病理生理的研究的進(jìn)步，2019 診斷標(biāo)準(zhǔn)在其進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)中缺少有效的血清學(xué)標(biāo)記物，在臨床診斷中，難以進(jìn)行簡便快速的診斷判斷。

2 討論

在筆者閱讀大量文獻(xiàn)及結(jié)合自身臨床工作經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)目前存在著以下幾點(diǎn)問題，并藉由這些問題就以下幾點(diǎn)進(jìn)行討論，以其對該病的診斷、治療及研究有所裨益。

2.1 病理診斷要不要做？

在大多數(shù)情況下，組織活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，IgG4-RD 的所有器官的組織學(xué)外觀都是相似的，其主要特點(diǎn)即淋巴漿細(xì)胞性浸潤、閉塞性靜脈炎和席紋狀纖維化。[11]然而，一些更具器官特異性的變化值得注意。閉塞性動脈炎和局灶性中性粒細(xì)胞浸潤均可發(fā)生在肺部，這兩種情況在其他器官中很少見。閉塞性動脈炎缺乏許多系統(tǒng)性血管炎的典型血管壁壞死。IgG4 相關(guān)肺部疾病的中性粒細(xì)胞浸潤通常見于肺泡間隙。其他器官之間的微小病理差異包括淚腺和淋巴結(jié)內(nèi)沒有片狀纖維束，唾液腺、淚腺、淋巴結(jié)和腎臟中閉塞性靜脈炎的發(fā)生率較低。

在2011 年綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)了病理診斷的作用，而2019 年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)卻致力于減少病理活檢。關(guān)于IgG4-RD，臨床中最大的問題便是是否取病理活檢的問題。取病理是一把雙刃劍，一方面病理診斷有利于進(jìn)一步明確診斷，但另一方面是病理活檢不僅屬于有創(chuàng)操作，有一定的風(fēng)險，同時是還容易出現(xiàn)難以獲得有效標(biāo)本的情況，而且該病對糖皮質(zhì)激素敏感[12]，臨床中往往權(quán)衡利弊后用糖皮質(zhì)激素診斷性治療，這更加大大減少了病理活檢的必要性與可行性。2019 年診斷標(biāo)準(zhǔn)其制定的目的便是制定一套不基于病理診斷的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時該標(biāo)準(zhǔn)有很高的特異性以及中等程度的敏感性，所以目前建議運(yùn)用其作為IgG4-RD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但因其制定較新，目前尚未普及，在國內(nèi)也沒有大規(guī)模的多中心的病例研究，其可靠性需要進(jìn)一步驗證。因此，筆者認(rèn)為，在全面評估后，腫物可疑為腫瘤的患者以及糖皮質(zhì)激素治療無效患者，可積極行病理診斷以明確診治。在進(jìn)行IgG4-RD 相關(guān)科研工作時，尤其是有關(guān)IgG4 與腫瘤關(guān)系的研究，若只根據(jù)2019 分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，有可能將其他潛在惡性疾患誤診為 IgG4-RD 而納入研究。從而導(dǎo)致過高估計 IgG4-RD 的惡性轉(zhuǎn)化率。

因此，建議在常規(guī)臨床診療實踐中酌情進(jìn)行活檢，進(jìn)行IgG4-RD 相關(guān)科研工作時則必須進(jìn)行活檢。

2.2 是否還需要使用器官特異性的IgG4-RD標(biāo)準(zhǔn)？

目前在臨床工作中，有大量的與IgG4-RD 相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且有些IgG4-RD 診斷標(biāo)準(zhǔn)早已在國際取得廣泛共識并在?？浦羞\(yùn)用多年，尤其是I 型自身免疫性胰腺炎之對于普外科，米庫利茲病對于口腔科等等。在臨床中便出現(xiàn)了這樣的現(xiàn)象：在有著成熟的IgG4-RD 的相關(guān)特異性標(biāo)準(zhǔn)的?？浦型凑仗禺愋缘腎gG4-RD 診斷標(biāo)準(zhǔn)施行，在非?？浦型ㄟ^2011 全面診斷標(biāo)準(zhǔn)施行。但是這樣做便產(chǎn)生了如下問題：(1)?？漆t(yī)生如何減少該病的漏診；(2)非專科醫(yī)生如何減少該病的誤診。

最新IgG4-RD 的2019 的分類標(biāo)準(zhǔn)雖然包含了器官特異性的診斷，但目前其可靠性還沒有得到廣泛的證實，有些IgG4-RD 的器官特異性疾病(如米庫利茲病、1 型自身免疫性胰腺炎)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾十年，甚至上百年，在其領(lǐng)域中已經(jīng)形成了一套完整的診斷、治療及預(yù)后的系統(tǒng)，這是目前IgG4 的診斷標(biāo)準(zhǔn)所不具備的，并且有報道表明其對于某些器官特異性疾病來說，敏感性過低[10]，因而在診斷IgG4-RD 困難時，需要。在2011 全面診斷標(biāo)準(zhǔn)建議將該標(biāo)準(zhǔn)與器官特異的IgG4-RD 并軌使用，這在一定程度上增加了診斷的敏感性，但在臨床工作中這樣做過于繁瑣，對于國內(nèi)非專科醫(yī)生來說，這樣的診斷要求是比較困難的。鑒于此，其仍需要時間來不斷檢驗和調(diào)整。故而筆者建議普通非?？频呐R床醫(yī)生不需要使用特異性器官發(fā)IgG4-RD 標(biāo)準(zhǔn)，使用2019 分類標(biāo)準(zhǔn)即可，而?？漆t(yī)生需要將2者串聯(lián)使用。

2.3 IgG4 分子的升高對于診斷是否有用？

IgG4-RD 的起源與命名便是關(guān)于IgG4 分子特異性升高的疾病，但目前研究表明一方面IgG4 分子在IgG4-RD 的診斷中僅有不高的特異性與敏感性[13]，反而是T 淋巴細(xì)胞亞群的作用逐漸凸顯[14-16]，另一方面IgG4 漿細(xì)胞富集可以出現(xiàn)在其他炎癥性和腫瘤性疾病中。因而IgG4 分子在IgG4 的診斷判斷中價值受限。目前臨床上仍廣泛采用2011綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以往往以IgG4 分子大于等于135mg/dl 作為篩查IgG4-RD 的指標(biāo)，這顯然是不大合理的。2019 年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)僅僅將IgG4 與IgG4 與總IgG 的比率作為納入標(biāo)準(zhǔn)的一項評分，而不是進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的一部分，這是符合目前疾病認(rèn)識程度的。廣大的臨床工作者需要改變IgG4 升高是IgG4-RD 的充要條件這樣的觀念。

今后IgG4-RD 的診斷仍依賴于免疫學(xué)及遺傳病學(xué)的進(jìn)展。IgG4 分子與其它IgG 分子不同，在生理情況下，起到了免疫保護(hù)作用[17]，但其在IgG4-RD 中的作用仍不明。同時，IgG4-RD 與T 細(xì)胞密切相關(guān)，如：Wang L 等[16]對8 例IgG4-RD 患者CD4+ T 細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD 患者的TCR(T細(xì)胞抗原受體)與健康對照組存在差異，還鑒定了IgG4-RD 特異性TCR 序列。今后IgG4-RD 的診斷試驗可能是和T 細(xì)胞與IgG4 相互作用網(wǎng)絡(luò)中的中心因子或與基因檢測相關(guān)。目前有報道指出小鼠的IgG4 模型[18]，進(jìn)一步的研究仍在進(jìn)行中。

因此，IgG4 與IgG4 與總IgG 的比率不能作為診斷IgG4-RD 的充要條件。更特異的診斷試驗研究仍需進(jìn)行

總結(jié)，目前對IgG4-RD 診斷標(biāo)準(zhǔn)仍沒有統(tǒng)一的認(rèn)識，筆者結(jié)合切身的臨床和研究經(jīng)驗，將2011 年IgG4-RD 綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)與2019 年IgG4-RD 分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜述與比較，建議：①使用2019 年IgG4-RD 分類標(biāo)準(zhǔn)，對臨床上可疑的IgG4-RD 患者進(jìn)行診斷。當(dāng)與腫瘤分別不清或糖皮質(zhì)激素治療無效時，建議做病理活檢；進(jìn)行IgG4-RD 科研工作時，必須做活檢；②臨床上對于有器官特異的IgG4-RD 患者，建議將2019 年分類標(biāo)準(zhǔn)與器官特異的IgG4-RD 診斷標(biāo)準(zhǔn)串聯(lián)使用；③應(yīng)改變IgG4-RD 便是IgG4 分子升高的認(rèn)識。同時，仍需要更多的研究對診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性進(jìn)行探討，隨著對疾病認(rèn)識的深入和診斷技術(shù)的發(fā)展，尤其是免疫學(xué)和基因技術(shù)的發(fā)展，不斷完善診斷標(biāo)準(zhǔn)。

附表1：IgG4 相關(guān)的器官特異性疾病

附表2：IgG4 相關(guān)疾病的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)(Comprehensive Diagnostic Criteria for IgG4-Related disease)[7]

附表3：IgG4-RD 分類標(biāo)準(zhǔn)(The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria)[9]

續(xù)表3