低劑量托伐普坦成功治療老年冠心病合并頑固性低鈉血癥1例報(bào)道并相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳曉雯 馬瑤 馬文珠 王連生

冠心病慢性心力衰竭合并低鈉血癥的老年病人并不少見，托伐普坦作為一種新型利尿劑，不僅可以矯正頑固性低鈉血癥，還可以改善預(yù)后。本文報(bào)道1例低劑量托伐普坦成功治療老年女性冠心病合并頑固性低鈉血癥的病例，同時(shí)對(duì)老年冠心病病人低鈉血癥發(fā)生的機(jī)制、治療方案以及低劑量托伐普坦治療的有效性和安全性進(jìn)行討論，以期為托伐普坦治療老年心源性慢性低鈉血癥從低劑量起始提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

病人女，82歲，因“反復(fù)胸悶胸痛25年，發(fā)現(xiàn)血鈉降低4月余”于2020年12月29日入院。病人1995年因胸痛查心電圖提示心房顫動(dòng)，2002年于我院行房顫射頻消融術(shù)，2006年因冠心病在我院行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)，術(shù)后偶有心前區(qū)隱痛。2010年病人再發(fā)胸痛行血管內(nèi)超聲提示左主干末端74.7%面積狹窄，在病變處植入支架一枚。術(shù)后病人長(zhǎng)期口服抗血小板聚集、降血脂、利尿劑(呋塞米20 mg/d，螺內(nèi)酯20 mg/d，均口服2年以上)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、營(yíng)養(yǎng)心肌等藥物。2020年8月，病人感乏力、頭暈、胸悶不適，我院測(cè)電解質(zhì)：血鈉為125.5 mmol/L，血鉀為4.44 mmol/L，血氯為89.3 mmol/L，予口服及靜脈補(bǔ)充氯化鈉(0.9%氯化鈉250 mL靜脈滴注，10%氯化鈉20 mL口服)后，仍不能糾正低鈉血癥。2020年11月27日測(cè)血鈉為122.4 mmol/L，血鉀、氯正常，停用所有利尿劑(呋塞米+螺內(nèi)酯)，并予充分補(bǔ)充鹽溶液后血鈉無(wú)明顯升高。2020年12月24日測(cè)血鈉為119.8 mmol/L，血氯為87.4 mmol/L，自訴有胸悶胸痛，既往有高血壓、2型糖尿病病史。

查體：血壓115/55 mmHg，雙肺聽診呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心率65次/min，律齊，心尖搏動(dòng)位于左側(cè)第五肋間鎖骨中線內(nèi)側(cè)0.5 cm，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，無(wú)壓痛反跳痛，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢輕度凹陷性水腫。

輔助檢查：生化：血鈉為124.8 mmol/L，血鉀為4.18 mmol/L，血氯為95.4 mmol/L，血鈣為2.11 mmol/L，血漿滲透壓為270 mmol/L，血肌酐為64.2μmol/L，BUN為6.28 mmol/L，血清葡萄糖為5.48 mmol/L；末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)為754.8 pg/mL；高敏肌鈣蛋白T為45.72 ng/L。心肌酶譜、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白及癌胚抗原等均無(wú)異常。心電圖：竇性心律，Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯。超聲心動(dòng)圖：LVEF為65.6%，左室舒張功能減退，中度三尖瓣關(guān)閉不全。

診療經(jīng)過：入院后予氯吡格雷抗血小板聚集，他汀類調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，單硝酸異山梨酯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，倍他樂克控制心室率，鹽酸曲美他嗪保護(hù)心肌后，病人胸痛胸悶癥狀明顯好轉(zhuǎn)。入院后限制病人飲水，每日口服10%氯化鈉溶液30～40 mL，2020年12月31日復(fù)查血鈉為124.5 mmol/L。內(nèi)分泌科會(huì)診后，查尿鈉為154.3 mmol/L，24 h尿鈉為524.6 mmol/L，24 h尿量為3400 mL。血漿皮質(zhì)醇(8:00 AM)為313.7nmol/L，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(8:00 AM)為18.9 pg/mL，24 h尿游離皮質(zhì)醇為901 nmoL/L，促卵泡生成素、促黃體激素、泌乳素、雌二醇、腎素、血管緊張素、醛固酮等無(wú)異常。結(jié)合以上檢查及病史考慮心功能不全引起的稀釋性低鈉血癥。2021年1月1日起每日予10%氯化鈉40 mL+0.9%氯化鈉250 mL靜脈滴注，10%氯化鈉20～40 mL口服，1月2日起連續(xù)3日監(jiān)測(cè)均提示低鈉(圖1)。1月5日病人出院，停止口服及靜脈補(bǔ)鈉，予托伐普坦7.5 mg口服，囑病人出院后每3日口服托伐普坦7.5 mg。1月12日復(fù)查血鈉為137.1 mmol/L，1月18日血鈉為139.4 mmol/L，囑病人改為每半個(gè)月口服托伐普坦15 mg，后病人少服用半個(gè)月的藥物。2月27日測(cè)血鈉為124.6 mmol/L，當(dāng)日予托伐普坦7.5 mg口服。3月2日測(cè)血鈉為135.4 mmol/L，血漿滲透壓為287 mmol/L?，F(xiàn)病人每周口服托伐普坦15 mg，定期隨訪血鈉、氯水平均正常。

圖1 使用低劑量托伐普坦治療前后監(jiān)測(cè)血鈉水平

2 討論

低鈉血癥是指血清鈉低于135 mmol/L的病理生理狀態(tài)，是臨床上較為常見的一種電解質(zhì)紊亂。本例病人血漿滲透壓為270 mmol/L，為低滲性低鈉血癥，病人甲狀腺功能、皮質(zhì)激素、腎功能檢測(cè)均無(wú)異常，無(wú)大量飲水行為，且停用利尿劑后低鈉血癥仍不能糾正，結(jié)合其病史，考慮為慢性心力衰竭相關(guān)低鈉血癥。

流行病學(xué)研究表明，低鈉血癥的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而升高，合并冠狀動(dòng)脈疾病的老年人群患病率顯著增加[1]。臨床上，冠心病慢性心力衰竭合并低鈉血癥的病人并不少見，其發(fā)生的主要原因有：(1)冠心病病人多為中老年人，胃腸道消化功能減弱，且常有限鹽飲食，氯化鈉攝入不足；(2)長(zhǎng)期不當(dāng)使用利尿劑，促進(jìn)體內(nèi)鈉的排出；(3)冠心病心功能不全病人有效循環(huán)血容量減少，抗利尿激素非滲透性分泌增加，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的重吸收，造成稀釋性低鈉血癥[2]；(4)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活導(dǎo)致水鈉潴留，水潴留較鈉潴留更為嚴(yán)重，也會(huì)導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥。

有研究證實(shí)低鈉血癥與冠心病及慢性心力衰竭的預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)，且低鈉血癥程度越重，不良事件(包括再入院、住院時(shí)間延長(zhǎng)、死亡)的發(fā)生率越高[3]。因此要及時(shí)糾正此類病人的低鈉血癥，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。《中國(guó)心力衰竭患者離子管理專家共識(shí)》[4]指出，針對(duì)心源性慢性低滲性低鈉血癥，治療原則為去除誘因、針對(duì)病因，在治療低鈉血癥的同時(shí)，要注意防治其他電解質(zhì)紊亂。控制液體量攝入、適當(dāng)限鹽是此類疾病最基本的治療方案，但效果有限。靜脈或口服高濃度氯化鈉溶液直接補(bǔ)鈉也是常用治療手段，但是靜脈補(bǔ)鈉會(huì)增加心臟前負(fù)荷，加重心力衰竭，也可能矯正過度而危及生命。目前多推薦高滲鹽水聯(lián)合袢利尿劑的治療方式[5]。相較于傳統(tǒng)利尿劑，托伐普坦——精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)受體拮抗劑，作為新型利尿劑阻斷了血管加壓素與腎集合管上V2受體的結(jié)合，促進(jìn)游離水的排泄[6]，可以在不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、不影響電解質(zhì)代謝、腎功能損傷小的情況下矯正低血鈉。EVEREST研究顯示，該藥物可提高心力衰竭合并低鈉血癥病人的遠(yuǎn)期預(yù)后，降低死亡率[7]。

本例病人是冠心病、心房顫動(dòng)、高血壓、慢性心力衰竭合并慢性低鈉血癥的高齡病人，反復(fù)靜脈以及口服補(bǔ)充氯化鈉溶液均不能矯正低鈉，《老年患者低鈉血癥的診治中國(guó)專家建議》[8]中指出，托伐普坦的推薦劑量為15～60 mg/d，但較為虛弱的老年病人可由7.5 mg/d逐漸加量使用，本例病人每3日口服7.5 mg托伐普坦，遠(yuǎn)低于推薦劑量，但治療效果顯著。一項(xiàng)小規(guī)模臨床研究表明，小劑量(7.5 mg/d)的托伐普坦可有效降低平均肺動(dòng)脈楔壓、平均右房壓、肺血管阻力指數(shù)，改善血流動(dòng)力學(xué)水平[9]。薈萃分析顯示，相較于單一的傳統(tǒng)利尿劑(袢利尿劑、噻嗪類利尿劑)，聯(lián)合使用低劑量(7.5～15 mg/d)的托伐普坦可有效減輕心力衰竭病人的腎功能損傷，而高劑量(30 mg/d及以上)的托伐普坦則無(wú)此作用[10]。托伐普坦在日本上市后的中期監(jiān)督報(bào)告首次報(bào)道初始劑量15 mg/d是誘發(fā)高鈉血癥這一不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，與使用低劑量(3.75～15 mg/d)的托伐普坦相比，15 mg/d的初始劑量是預(yù)測(cè)高鈉血癥發(fā)生的獨(dú)立因素[11]。因此，針對(duì)類似本例的老年冠心病合并頑固性低鈉血癥病人，托伐普坦以低劑量起始更為安全、有效。

目前國(guó)內(nèi)尚未發(fā)表類似低劑量托伐普坦成功治療反復(fù)多次補(bǔ)鈉難以糾正的心源性慢性低滲性低鈉血癥的病例報(bào)道。在實(shí)際臨床工作中，面對(duì)此類冠心病心功能不全合并頑固性低鈉血癥的病人，我們應(yīng)從小劑量托伐普坦起始，及時(shí)復(fù)查血鈉水平，根據(jù)情況調(diào)整藥物劑量，尋找最合適的治療方案。本例病人停藥1周后再發(fā)低鈉血癥，故為保證有效的血藥濃度，保障治療效果，病人需按時(shí)規(guī)律服藥，定期監(jiān)測(cè)其電解質(zhì)水平，避免突然停藥斷藥導(dǎo)致的病情反復(fù)。該例病人現(xiàn)已改為每周口服托伐普坦15 mg，定期復(fù)查血鈉、氯水平均正常，但仍需進(jìn)一步隨訪觀察療效。