高劑量戊酸雌二醇聯(lián)合充水球囊在中重度宮腔粘連患者輔助治療中的效果評(píng)價(jià)

李曉娟，楊紅偉，李春霞

（新鄉(xiāng)市婦幼保健院，河南 新鄉(xiāng) 450003）

宮腔粘連（intrauterine adhesion,IUA）為婦科常見疾病，中重度IUA 病情嚴(yán)重，若得不到及時(shí)治療，可導(dǎo)致子宮萎縮，增加不孕風(fēng)險(xiǎn)［1］。宮腔粘連分離術(shù)是目前治療IUA 主要方法，具有創(chuàng)傷小及恢復(fù)快等優(yōu)勢，但單一行手術(shù)治療復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高［2］。充水球囊能平衡子宮腔內(nèi)壓力，分離子宮腔側(cè)壁，加速子宮內(nèi)膜修復(fù)［3］。戊酸雌二醇作為雌激素，能促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖與修復(fù)，術(shù)后使用雌激素防止粘連再發(fā)生的效果已得到臨床證實(shí)，但用藥劑量仍存在爭議。大劑量雌激素會(huì)誘發(fā)心腦血管疾病、肝腎功能損傷、乳腺增生等，小劑量可能無法取得修復(fù)子宮內(nèi)膜的效果?；诖耍狙芯窟x取新鄉(xiāng)市婦幼保健院收治的94 例中重度IUA 患者為研究對(duì)象，比較高、低劑量戊酸雌二醇聯(lián)合充水球囊輔助治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月至2020 年10 月入住新鄉(xiāng)市婦幼保健院的94 例中重度IUA 患者為研究對(duì)象，均行宮腔粘連分離術(shù)，放置充水球囊，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各47 例。低劑量組年齡24～38 歲，平均（30.56±3.18）歲；病程2～14 個(gè)月，平均（7.74±2.77）個(gè)月；粘連嚴(yán)重程度：37 例中度，10 例重度；孕次：21 例1 次，18 例2 次，8例3 次；宮腔操作次數(shù)1～6 次，平均（3.45±1.02）次。高劑量組年齡23～39歲，平均（31.49±3.34）歲；病程2～15 個(gè)月，平均（8.41±2.86）個(gè)月；粘連嚴(yán)重程度：40 例中度，7 例重度；孕次：23 例1 次，16 例2 次，8 例3 次；宮腔操作次數(shù)1～5 次，平均（3.13±0.90）次。兩組年齡、粘連嚴(yán)重程度、病程、孕次、宮腔操作次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者知曉本研究并簽署同意書；符合2015 年《宮腔粘連臨床診療中國專家共識(shí)》［4］中IUA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)宮腔鏡檢查證實(shí)；首次接受治療；手術(shù)成功。

排除標(biāo)準(zhǔn)：過敏體質(zhì)；伴有高血糖、高血壓等基礎(chǔ)疾??；伴有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、肝腎功能障礙、手術(shù)禁忌證、惡性腫瘤、精神疾病、認(rèn)知功能障礙；合并生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染；輕度IUA；依從性差。

1.3 方法

兩組均行宮腔粘連分離術(shù)，取膀胱截石位，全身麻醉，常規(guī)消毒、鋪巾。擴(kuò)張宮頸，連接膨?qū)m泵，流速控制在100～150 mL/min，壓力控制在100～200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），探查子宮方向與深度，觀察宮腔粘連范圍、程度與子宮內(nèi)膜顏色等。使用宮腔鏡鈍性分離粘連部位，恢復(fù)宮腔形態(tài)與大小。置入Foley 管做球囊支架，注水3～8 mL，術(shù)后10 d 將球囊支架取出。

低劑量組予以低劑量戊酸雌二醇（德國Jenapharm GmbH &Co.KG，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160678，規(guī)格：1mg）治療，術(shù)后1d口服，4 mg/次，1 次/d，服用3 個(gè)療程。最后5 d 加用黃體酮（摩納哥Besins Healthcare 公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160265，規(guī)格：0.1 g），口服，0.1 g/次，2 次/d。

高劑量組予以高劑量戊酸雌二醇（德國Jenapharm GmbH&Co.KG，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160678，規(guī)格：1 mg）治療，術(shù)后1 d 口服，8 mg/次，1 次/d，服用3 個(gè)療程。黃體酮的用法與用量同低劑量組。

兩組均在月經(jīng)來潮后5 d 繼續(xù)下一個(gè)療程，連用3 個(gè)療程。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

治療3 個(gè)療程后進(jìn)行評(píng)估，臨床癥狀與體征消失，炎癥吸收，粘連松解為顯效；炎癥與粘連改善＞50%為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效［5］。顯效率與有效率之和即為總有效率。

1.5 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)計(jì)兩組療效。②子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜血流：采用全數(shù)字超聲診斷儀（江蘇雷奧生物科技有限公司，型號(hào)：LEO-3000H2）測定子宮內(nèi)膜厚度、血管搏動(dòng)指數(shù)（PI）、血流阻力指數(shù)（RI）、血流指數(shù)（FI）、血管化指數(shù)（VI），使用稱重法測量月經(jīng)量。③子宮內(nèi)膜組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）相對(duì)表達(dá)量：用活檢鉗取少許子宮內(nèi)膜組織，以免疫組化SP 法測定子宮內(nèi)膜組織中MMP-9、TGF-β相對(duì)表達(dá)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

高劑量組治療總有效率高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.817,P=0.016），見表1。

表1 兩組患者療效比較 ［n=47,n(%)］

2.2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)量比較

治療前，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)療程后，高劑量組月經(jīng)量多于低劑量組，子宮內(nèi)膜厚度大于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)量比較（n=47,）

表2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)量比較（n=47,）

2.3 兩組患者子宮內(nèi)膜血流指標(biāo)比較

治療前，兩組患者VI、FI、PI、RI 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)療程后，高劑量組VI、FI 高于低劑量組，PI、RI 高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者子宮內(nèi)膜血流指標(biāo)比較（n=47,）

表3 兩組患者子宮內(nèi)膜血流指標(biāo)比較（n=47,）

2.4 兩組患者子宮內(nèi)膜組織中MMP-9、TGF-β相對(duì)表達(dá)量比較

治療前，兩組子宮內(nèi)膜組織中MMP-9、TGF-β相對(duì)表達(dá)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)療程后，高劑量組子宮內(nèi)膜組織中MMP-9、TGF-β 相對(duì)表達(dá)量低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者子宮內(nèi)膜組織中MMP-9、TGF-β 相對(duì)表達(dá)量比較（n=47,）

表4 兩組患者子宮內(nèi)膜組織中MMP-9、TGF-β 相對(duì)表達(dá)量比較（n=47,）

3 討論

目前，臨床治療IUA 首選宮腔粘連分離術(shù)，對(duì)于輕度IUA 療效優(yōu)良，但中重度IUA 患者術(shù)后極易發(fā)生宮腔再粘連，需輔以其他方法治療［6］。宮腔粘連分離術(shù)后放置充水球囊是一種新型療法，待球囊充盈后可形成良好機(jī)械屏障，分離宮腔兩側(cè)與輸卵管隱窩部位創(chuàng)面，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)與增殖，排出子宮腔內(nèi)滲出物，減輕粘連［7］。戊酸雌二醇主要用于補(bǔ)充雌激素，可加速宮頸腺上皮細(xì)胞增生，增加宮頸黏液分泌量，宮腔粘連分離術(shù)后雌激素?zé)o法取得刺激子宮內(nèi)膜增殖效果，適當(dāng)補(bǔ)充戊酸雌二醇利于子宮內(nèi)膜增殖，可降低宮腔再粘連發(fā)生率［8-9］。戊酸雌二醇用量是現(xiàn)階段研究熱點(diǎn)，張一帆［10］學(xué)者指出，在充水球囊基礎(chǔ)上使用高劑量戊酸雌二醇，可提高宮腔粘連分離術(shù)后患者子宮內(nèi)膜厚度，有效恢復(fù)月經(jīng)，降低再粘連發(fā)生率。中重度IUA 極大破壞子宮內(nèi)膜，減弱子宮內(nèi)膜與腺體的再生能力，表現(xiàn)為月經(jīng)量、月經(jīng)周期異常。治療中重度IUA 的重點(diǎn)在于恢復(fù)血流、促進(jìn)內(nèi)膜再生，子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜血流可反映出中重度IUA 手術(shù)效果。本研究結(jié)果表明，治療3 個(gè)療程后，高劑量組患者治療總有效率高于低劑量組，月經(jīng)量多于低劑量組，子宮內(nèi)膜厚度大于低劑量組，VI、FI 高于低劑量組，PI、RI 低于低劑量組（P＜0.05）；提示高劑量戊酸雌二醇聯(lián)合充水球囊輔助治療中重度IUA 患者，可改善子宮內(nèi)膜血流，利于恢復(fù)子宮內(nèi)膜。

MMP-9 可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝，其水平上升可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積；有研究指出，子宮內(nèi)膜組織中TGF-β 水平上升可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)大量分泌，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積在子宮內(nèi)膜組織，導(dǎo)致子宮腔體積減少，造成IUA［11-12］。本研究發(fā)現(xiàn)，使用高劑量戊酸雌二醇治療3 個(gè)療程后，子宮內(nèi)膜組織中MMP-9、TGF-β 相對(duì)表達(dá)量明顯下降（P＜0.05），提示8 mg/d 戊酸雌二醇可進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)代謝，減輕IUA。

綜上所述，高劑量戊酸雌二醇聯(lián)合充水球囊輔助治療中重度IUA 患者，可改善子宮內(nèi)膜血流，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜組織中MMP-9、TGF-β 相對(duì)表達(dá)量，增加子宮內(nèi)膜厚度與月經(jīng)量。但本研究受物力、財(cái)力、時(shí)間等因素限制，納入樣本量較少，未來需擴(kuò)大樣本量深入探究，以提高研究數(shù)據(jù)可信度。