慢性阻塞性肺疾病患者一年再入院的臨床預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

徐秀娟 徐棟庭 邱凱莎

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是以呼吸道癥狀和持續(xù)氣流受限為特征的疾病，是2020年的第三大死亡原因[1-2]。在亞洲人群中，與慢阻肺相關(guān)的住院花費(fèi)約占總醫(yī)療費(fèi)用的50%，慢阻肺的急性加重是患者病程中的一個(gè)重要事件，是慢阻肺患者高住院率和死亡率的主要因素，同時(shí)也給全球經(jīng)濟(jì)造成了巨大負(fù)擔(dān)[3-6]。慢阻肺加重會(huì)使患者的肺功能進(jìn)一步惡化，使患者再入院率及死亡率顯著升高，因此，為了降低慢阻肺患者的再入院率，如何早期識(shí)別患者再入院的危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)措施的實(shí)施成為一個(gè)重要議題。近年來已經(jīng)有一些研究關(guān)注于慢阻肺的預(yù)后，并進(jìn)行臨床預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建，但對(duì)于一年再入院的危險(xiǎn)因素研究方面較少，且尚未構(gòu)建出臨床預(yù)測(cè)模型[7]。因此本研究旨在分析慢阻肺患者一年再入院的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并基于列線圖Nomogram構(gòu)建出慢阻肺患者一年再入院的臨床預(yù)測(cè)模型，從而采取有效的控制措施，為提高臨床療效和改善患者預(yù)后提供參考。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年1月至2019年1月期間我院因慢阻肺入院的患者440例，為了構(gòu)建和驗(yàn)證模型，將研究對(duì)象根據(jù)時(shí)間順序，按照7∶3的比例拆分為兩部分，即2016年1月至2018年1月的308例數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，2018年2月至2019年1月的132例數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證集。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢阻肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即FEV1/FVC<0.7；②年齡為40歲及以上的患者；③簽署知情同意書，積極配合治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為40歲以下的患者；②入院時(shí)直接進(jìn)入ICU的患者；③合并嚴(yán)重精神疾病不能配合治療的患者；④未簽署知情同意書。本研究已通過本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2019034)且所有患者或家屬均簽署知情同意書。

二、資料收集與臨床變量的選取

通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合臨床，選取可能慢阻肺患者再入院相關(guān)的危險(xiǎn)因素納入研究，最終納入的臨床變量包括：性別、年齡、BMI、吸煙史、入院首次血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、使用抗生素、發(fā)熱、肺功能、吸入藥物治療、醫(yī)院住院時(shí)間、家庭無創(chuàng)呼吸機(jī)使用、既往住院史、合并癥、GOLD分級(jí)、入住ICU、使用有創(chuàng)通氣等。再入院定義為出院后一年內(nèi)因慢阻肺再次住院，因除了慢阻肺以外的任何原因住院的，均被排除。

其中肺功能檢測(cè)結(jié)果均為吸入支氣管舒張劑后所得，使用耶格/MASTERsCOPE+APS肺功能測(cè)試儀進(jìn)行測(cè)定，輸入患者的身高、BMI、年齡等信息，檢測(cè)用力肺活量(FVC)，記錄第1秒用力呼氣末容積(FEV1)并得到FEV1/FVC的百分比；既往住院史指在住院前一年內(nèi)因慢阻肺入院；GOLD分級(jí)根據(jù)FEV1%pred進(jìn)行分級(jí)，其中Ⅰ級(jí)：FEV1%pred≥80%；Ⅱ級(jí)：50%≤FEV1%pred<80%；Ⅲ級(jí)：30%≤FEV1%pred<50%；Ⅳ級(jí)：FEV1%pred<30%或FEV1%pred<50%且伴有慢性呼吸衰竭。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、慢阻肺患者再入院影響因素的單因素分析

對(duì)308例研究對(duì)象進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析，其中再入院組有186例，非再入院組有122例，經(jīng)單因素Cox回歸分析，兩組對(duì)比，共有8個(gè)變量組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，包括：嗜酸性粒細(xì)胞百分比、血小板總數(shù)、C反應(yīng)蛋白、FEV1、吸入藥物治療、既往住院史、神經(jīng)肌肉疾病、GOLD分級(jí)(見表1)。

表1 慢阻肺患者再入院影響因素的單因素Cox回歸分析結(jié)果(n=308)

二、慢阻肺患者再入院影響因素的多因素Cox回歸分析

將上述8個(gè)變量納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示5個(gè)變量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，賦值(見表2)。包括：嗜酸性粒細(xì)胞百分比、FEV1、吸入藥物治療、既往住院史、神經(jīng)肌肉疾病，具體(見表3)。

表2 影響因素賦值表

三、慢阻肺患者再入院的臨床預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

根據(jù)表3多因素Cox回歸分析的結(jié)果構(gòu)建出患者再入院的臨床預(yù)測(cè)模型。為了方便臨床應(yīng)用，我們將此臨床預(yù)測(cè)模型可視化呈現(xiàn)，繪制出Nomogram(見圖1)。通過該諾模圖可以對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)變量的相應(yīng)數(shù)值進(jìn)行評(píng)分，所以變量的得分相加而得到的總分可以對(duì)應(yīng)出慢阻肺患者再入院的估計(jì)概率。

圖1 慢阻肺患者再入院臨床預(yù)測(cè)模型的Nomogram

表3 慢阻肺患者再入院影響因素多因素Cox回歸分析結(jié)果(n=308)

四、臨床預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

驗(yàn)證臨床預(yù)測(cè)模型主要包括區(qū)分度和校準(zhǔn)度，通過ROC曲線評(píng)估該模型的區(qū)分度，結(jié)果顯示訓(xùn)練集AUC為0.763(圖2A)，驗(yàn)證集AUC為0.728(圖2B)，表明該模型具有良好的判別能力。同時(shí)，選用H-L擬合優(yōu)度，檢驗(yàn)評(píng)估該模型的校準(zhǔn)度，結(jié)果顯示實(shí)際值與預(yù)測(cè)值具有較好的擬合度(圖3A)：訓(xùn)練集P=0.209(圖3B)：驗(yàn)證集P=0.646)，表明該模型具有較好的校準(zhǔn)度。

圖2 慢阻肺患者再入院臨床預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

圖3 臨床預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線

五、臨床預(yù)測(cè)模型的臨床適用性

通過DCA評(píng)估該模型的臨床適用性，結(jié)果(見圖4)。DCA結(jié)果顯示模型綠線高于藍(lán)線和紅線，表明該模型的凈收益顯著高于兩個(gè)極端狀況，即患者可從該模型中獲益，具有較好的臨床適用性。

圖4 臨床預(yù)測(cè)模型的決策曲線

討 論

Nomogram是一種實(shí)用的疾病預(yù)測(cè)工具，已被廣泛運(yùn)用于某些疾病的診斷和預(yù)后的預(yù)測(cè)，具有較高的準(zhǔn)確性，且能使模型更易于理解，方便于臨床運(yùn)用，幫助臨床醫(yī)生更好的作出臨床決策[8-10]。本研究中，訓(xùn)練集有60.4%的慢阻肺患者一年內(nèi)再入院，通過多因素Cox回歸分析確定了5個(gè)與慢阻肺患者再入院相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，即：嗜酸性粒細(xì)胞百分比、FEV1、吸入藥物治療、既往住院史、神經(jīng)肌肉疾病。根據(jù)這些獨(dú)立預(yù)測(cè)因素構(gòu)建出慢阻肺患者一年再入院的臨床預(yù)測(cè)模型，并繪制出了Nomogram。訓(xùn)練集的AUC為0.763，驗(yàn)證集的AUC為0.728，提示模型具有良好的判別能力。同時(shí)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線均顯示實(shí)際值和預(yù)測(cè)值具有較為良好的擬合度。另外，DCA也提示該模型具有較好的臨床適用性。

外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的增多是目前公認(rèn)的慢阻肺急性加重和再入院的預(yù)測(cè)因素，GOLD 指南使用血清嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值作為指導(dǎo)穩(wěn)定期慢阻肺患者吸入性皮質(zhì)類固醇的使用[1]。然而對(duì)于預(yù)測(cè)慢阻肺的再入院，嗜酸性粒細(xì)胞百分比可能比嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值更具有臨床實(shí)用性[10-11]。本研究結(jié)果同樣顯示，隨著嗜酸性粒細(xì)胞百分比的升高，患者再入院的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。過去有研究將氣道阻塞作為慢阻肺急性加重的預(yù)測(cè)因素[12]，CODEX評(píng)分研究中使用的氣道阻塞預(yù)測(cè)指標(biāo)，是使用支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1%，用于對(duì)患者慢阻肺的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)[13]。還有研究顯示FEV1的絕對(duì)值還可預(yù)測(cè)從急診科出院的慢阻肺患者的再入院率[14]，F(xiàn)EV1已經(jīng)是公認(rèn)的慢阻肺患者嚴(yán)重程度評(píng)估和影響長期預(yù)后的指標(biāo)，是臨床中模型預(yù)測(cè)慢阻肺患者長期生存率的常見危險(xiǎn)因素[15-16]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1的提高可以顯著降低患者再入院率，是一個(gè)有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，與之前的研究結(jié)論一致。

對(duì)于肺功能較差、反復(fù)加重的慢阻肺患者，吸入藥物治療可以改善患者肺功能和提高生活質(zhì)量，但本研究結(jié)論卻顯示吸入藥物治療反而提高再入院率，得出該結(jié)論的原因，可能是需要接受吸入藥物治療的患者基線病情較為嚴(yán)重，常常需要反復(fù)的住院治療，因此患者的再入院與藥物本身沒有太大相關(guān)性，既往有因慢阻肺住院的患者再入院率較高也與此同理。另外在合并癥方面，本研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉疾病是慢阻肺患者再入院的預(yù)測(cè)因素。之前一些研究，同樣表明神經(jīng)肌肉疾病與慢阻肺相關(guān)的再入院率密切相關(guān)，一項(xiàng)52643例患者的回顧性研究表明既往中風(fēng)史是慢阻肺患者再入院的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[17]。另外還有研究顯示慢阻肺再入院與卒中之間存在一定的相關(guān)性(r=0.29；P<0.01)，原因之一是這類疾病的存在會(huì)影響醫(yī)院的護(hù)理質(zhì)量[18]，且這類人群可能無法正確使用藥物吸入器，從而影響藥物的吸入降低療效[7,19]。

但是，本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一項(xiàng)回顧性研究且納入的病例數(shù)較少；其次，Nomogram的預(yù)測(cè)效能還需更多前瞻性的驗(yàn)證隊(duì)列來進(jìn)行驗(yàn)證，尤其是涉及不同種族和地區(qū)的多中心隊(duì)列中；最后，患者住院的絕對(duì)指征很難定義，雖然2021年GOLD指南提供了住院指征[1]，但是患者的住院決策受到多種混雜因素的干擾，例如社會(huì)風(fēng)俗、經(jīng)濟(jì)情況及家庭支持等，這些問題未在本模型中考慮，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，本研究構(gòu)建了一個(gè)包含嗜酸性粒細(xì)胞百分比、FEV1、吸入藥物治療、既往住院史和神經(jīng)肌肉疾病5個(gè)預(yù)測(cè)因素的慢阻肺患者一年再入院的臨床預(yù)測(cè)模型，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的ROC曲線、校準(zhǔn)曲線和DCA均顯示該模型具有較好的預(yù)測(cè)效能，在臨床實(shí)踐中可以為臨床醫(yī)生提供決策參考，降低慢阻肺患者再入院率，減輕患者及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。