淋巴結(jié)檢出數(shù)目對pT1c-3N0M0非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后分析

葉黃平 鄭甜 王君

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示：肺癌是世界范圍內(nèi)死亡率排第一，發(fā)病率排第二的惡性腫瘤[1-2]。但是在中國，肺癌為死亡率及發(fā)病率均第一的惡性腫瘤[1,3]。肺癌分小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中NSCLC占80%～85%[1-3]。目前肺葉切除術(shù)加系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療方式。但是隨著技術(shù)不斷進(jìn)步，亞肺葉切除術(shù)出現(xiàn)在臨床上且相關(guān)研究證實(shí)對于早期NSCLC而言，亞肺葉切除術(shù)手術(shù)效果及安全性不亞于肺葉切除術(shù)，甚至更優(yōu)[4-6]。但是目前研究主要集中在更小的肺葉切除范圍對NSCLC患者的影響，對淋巴結(jié)檢出數(shù)目多少研究較少。

目前部分研究顯示，對于早期NSCLC(原位癌及微浸潤腺癌)無需淋巴結(jié)清掃及采樣[7-8]。另外，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，NSCLC術(shù)中應(yīng)至少解剖3站6枚縱隔淋巴結(jié)，至少包括第7組淋巴結(jié)[9]。但是淋巴結(jié)分期準(zhǔn)確性對NSCLC患者預(yù)后尤為重要，精準(zhǔn)的術(shù)后淋巴結(jié)分期對患者術(shù)后是否需要放化療具有重要的指示性。因此，對于pT1c-3N0M0 NSCLC患者檢出多少淋巴結(jié)能夠降低術(shù)后淋巴結(jié)分期的假陰性，結(jié)果研究顯得尤為重要。另外，相關(guān)研究及指南研究較多的為縱隔淋巴結(jié)數(shù)目，對N1站(10～14站)淋巴結(jié)檢出數(shù)目研究較少。N1站淋巴結(jié)由于解剖位置深，難以檢出，從而易造成假N0現(xiàn)象，降低了患者接受術(shù)后輔助治療的機(jī)會，從而增加了患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此本研究通過對203例行肺癌根治術(shù)的pT1c-3N0M0 NSCLC患者的臨床資料，進(jìn)行了回顧性分析，以探討不同淋巴結(jié)檢出數(shù)目及最佳的N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目與pT1c-3N0M0 NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系。

資料與方法

一、一般資料

本研究選取中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科自2015年1月至2015年12月接受肺癌根治術(shù)的pT1c-3N0M0 NSCLC患者203例。男性134例，女性69例，年齡29～80歲。T1c 119例，T2 65例，T3 19例。病理類型為腺癌130例，鱗癌59例，其他14例。腫瘤位于右上肺癌57例，右中肺癌12例，右下肺癌35例，左上肺58例，左下肺癌41例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 術(shù)后病理證實(shí)為pT1c-3N0M0 NSCLC患者；⑵接受系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃；⑶R0切除。剔除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并嚴(yán)重心肺功能不全的患者；⑵術(shù)前接受過新輔助治療；⑶接受亞肺葉切除或未行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃；⑷術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸腔及其他部位轉(zhuǎn)移的患者；(5)病例資料不完整。

治療前檢查包括：胸、上腹部CT增強(qiáng)、顱腦MR(平掃+增強(qiáng))、骨掃描、電子支氣管鏡、心電圖、肺功能，年齡>65歲患者加做超聲心動圖，術(shù)前化驗(yàn)為常規(guī)。腫瘤分期采用國際肺癌研究學(xué)會(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)IASLC第8版TNM分期系統(tǒng)。

二、研究指標(biāo)

探索肺癌根治術(shù)的pT1c-3N0M0 NSCLC患者不同淋巴結(jié)檢出數(shù)目對pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存率的影響。尋找行肺癌根治術(shù)的pT1c-3N0M0 NSCLC患者最佳N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目，觀察N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目對pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存率的影響。

三、隨訪

通過門診定期復(fù)診和電話隨訪兩種方式對患者進(jìn)行隨訪。術(shù)后第1年每3個月隨訪1次，第2年每半年隨訪1次，從第3年起每年隨訪1次。隨訪截至2021年5月，中位隨訪時間為55個月。33例患者失訪，失訪率為16.3%。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)比較兩組患者臨床病理資料。生存率根據(jù)Kaplan-Meier法計(jì)算，以Log-rank檢驗(yàn)分析組間生存率的差異并作趨勢檢驗(yàn)。將單因素分析中P<0.3納入COX模型進(jìn)行多因素生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、淋巴結(jié)檢出情況及一般臨床病理特征

全組患者共檢出淋巴結(jié)3156枚，人均檢出淋巴結(jié)15.5枚。按淋巴結(jié)檢出數(shù)目將所有患者分成3組。第一組為淋巴結(jié)檢出數(shù)目0～10枚(47例，23.2%)、第二組為淋巴結(jié)檢出數(shù)目11～16枚(68例，33.5%)及第三組為淋巴結(jié)檢出數(shù)目>16枚(88例，43.3%)。

三組患者性別、年齡、吸煙史、手術(shù)部位、腫瘤最大徑、T分期、病理類型及術(shù)前合并癥等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表1)。

表1 三組患者臨床病理特征比較

二、不同分組患者生存情況

全組患者中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為65個月、85.1%、68.6%、54.9%。淋巴結(jié)檢出0～10枚組中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為55個月、77.4%、56.3%、41.6%。11～16枚組中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為66個月、84.7%、74.3%、56.9%。>16枚組中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為68個月、91.0%、71.6%、61.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.844，P<0.001；圖1)。

圖1 不同淋巴結(jié)檢出數(shù)目非小細(xì)胞肺癌患者的生存曲線

三、影響患者預(yù)后的單因素和多因素分析

單因素分析顯示，淋巴結(jié)檢出數(shù)目、T分期和腫瘤最大徑與pT1c-3N0M0 NSCLC患者的預(yù)后有關(guān)(均P<0.05；表2)。將單因素分析P<0.3的因素納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析顯示，淋巴結(jié)檢出數(shù)目、T分期和腫瘤最大徑是pT1c-3N0M0 NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(均P<0.05，表3)。

表2 影響患者預(yù)后的臨床病理因素單因素分析

表3 影響患者預(yù)后的臨床病理因素多因素分析

四、確定N1站淋巴檢出數(shù)目及生存分析

采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線確定N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目預(yù)測pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存的最佳臨界值。ROC曲線分析顯示，N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目預(yù)測pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存的曲線下面積(area under curve, AUC)為0.646。當(dāng)N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目為4.5枚時，Youden指數(shù)最大，為0.302(圖2)。以N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目4.5枚為最佳臨界值預(yù)測患者5年生存的敏感度為63.5%，特異度為66.7%。因此，取整數(shù)后，以N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目為5枚作為界值，將患者分為兩組，N1站檢出淋巴結(jié)<5枚組84例，N1站檢出淋巴結(jié)≥5枚組119例。

圖2 N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目受試者工作特征曲線

N1站檢出淋巴結(jié)<5枚組中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為55個月、73.5%、58.1%、42.9%；N1站檢出淋巴結(jié)<5枚組中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為67個月、91.2%、74.9%、62.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.900，P=0.027；圖3)。

圖3 不同N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目非小細(xì)胞肺癌患者的生存曲線

討 論

隨著影像學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，越來越多的肺部小結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)且部分為早期肺癌。目前部分學(xué)者建議對≤2 cm的早期非浸潤性NSCLC術(shù)中不使用淋巴結(jié)清掃。但是對>2cm的肺癌及T1c期以后的NSCLC淋巴結(jié)檢出數(shù)目仍存在爭議。NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)問題一直是臨床醫(yī)生面臨的主要問題之一。文獻(xiàn)報(bào)道，淋巴結(jié)清掃數(shù)目是NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素之一[10-12]，而準(zhǔn)確的淋巴結(jié)檢出對NSCLC患者術(shù)后病理分期及預(yù)后評估等有重要參考意義。本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃數(shù)目是pT1c-3N0M0 NSCLC患者獨(dú)立預(yù)后影響因素，且淋巴結(jié)清掃數(shù)目越多預(yù)后越好。

本研究根據(jù)pT1c-3N0M0 NSCLC患者淋巴結(jié)檢出數(shù)目分成三組發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)檢出數(shù)目>16枚組預(yù)后生存較另外兩組更好。Nwogu[13]等通過回顧性分析對1988年-2007年SEER數(shù)據(jù)庫行手術(shù)治療的NSCLC患者研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)檢出數(shù)目越多，NSCLC患者生存預(yù)后越好，是其獨(dú)立預(yù)后影響因素。另外，Ding[14]通過對行手術(shù)治療的≤2cmNSCLC患者研究發(fā)現(xiàn)，對于1～2cm的病灶，隨著淋巴結(jié)檢出數(shù)目的增加，生存率逐漸提高。本研究出現(xiàn)這種結(jié)果可能有以下幾種原因：(1)由于淋巴結(jié)檢出數(shù)目越多，N分期越準(zhǔn)確，患者術(shù)后病理分期更加準(zhǔn)確，術(shù)后患者接受輔助治療的機(jī)會更多。另外，由于其他患者術(shù)后接受更少的淋巴結(jié)檢出，術(shù)后可能被判定為假N0，從而使患者術(shù)后接受輔助治療的機(jī)會減少，從而造成淋巴結(jié)檢出數(shù)目越多，患者預(yù)后生存越好。(2)越多的淋巴結(jié)檢出數(shù)目使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更加容易被發(fā)現(xiàn)。淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移往往會被病理醫(yī)師忽視，當(dāng)檢查次數(shù)增加會使原本被判斷為N0的患者準(zhǔn)確的被判定為N1，從而術(shù)后接受更加系統(tǒng)的治療及隨訪使患者獲得更好的生存預(yù)后。(3)病理醫(yī)生在更多的淋巴結(jié)病理切片下，會降低其主觀性帶來的診斷失誤，更多的觀看機(jī)會會使患者術(shù)后診斷更加準(zhǔn)確。因此，越多的淋巴結(jié)檢出會使NSCLC患者獲得更好的預(yù)后。

本研究通過ROC曲線得到pT1c-3N0M0 NSCLC患者N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目為5枚，并發(fā)現(xiàn)N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目≥5枚的NSCLC患者5年生存率優(yōu)于N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目<5枚的患者。Zhai[15]等通過回顧性分析2008年至2018年接受根治性肺葉切除術(shù)的2028例NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，增加N1站檢出數(shù)目可提高T1-2N0NSCLC患者的遠(yuǎn)期生存率。Wang[16]等通過回顧性分析對2010年至2015年行肺癌根治術(shù)的NSCLC患者研究發(fā)現(xiàn)，N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目越多NSCLC患者遠(yuǎn)期生存越好，N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目至少應(yīng)≥5個。這與我們的結(jié)果相同。由于N1站淋巴結(jié)更接近腫瘤，因此N1站淋巴結(jié)也更加容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。另外，N1站淋巴結(jié)由于其解剖位置在肺內(nèi)，常在切除患肺后，并未被外科手術(shù)醫(yī)師及病理醫(yī)師所檢出，從而使患者術(shù)后預(yù)后差。張磊等[17]通過對100例行手術(shù)治療的NSCLC患者研究發(fā)現(xiàn)，臨床上檢出13組、14組與非腫瘤所在葉支氣管旁淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況十分必要，有利于獲取術(shù)后準(zhǔn)確的TNM分期，對于指導(dǎo)術(shù)后治療意義重大。由此可見，N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目同樣對NSCLC患者的預(yù)后至關(guān)重要。

綜上所述，淋巴結(jié)檢出數(shù)目與根治性手術(shù)pT1c-3N0M0 NSCLC患者的預(yù)后顯著相關(guān)。另外，N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目<5枚的患者術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率低于N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目≥5枚的患者。因此，對NSCLC患者應(yīng)盡可能多地檢出淋巴結(jié)以及對切下來的患肺，應(yīng)由手術(shù)醫(yī)師逐層解剖N1站淋巴結(jié)，直到解剖出第14站淋巴結(jié)且N1站淋巴結(jié)檢出數(shù)目應(yīng)≥5枚。這樣術(shù)后pT1c-3N0M0 NSCLC患者病理分期會更加準(zhǔn)確，從而獲得更好的預(yù)后。但本研究是單中心回顧性分析，存在一定的病例選擇偏倚且樣本量較少。另一方面，本研究沒有對具體T分期進(jìn)行進(jìn)一步分析，結(jié)果存在一定局限性。本研究結(jié)果有待大樣本前瞻性多中心隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步證實(shí)。