肺癌放射性肺炎嚴重程度的影響因素分析

田輝 許霞 韓利會 楊秋安

肺癌是對人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤。大部分肺癌患者確診時已為中晚期。數(shù)據(jù)顯示，2012—2014年，中國Ⅲ～Ⅳ期肺癌占比為 64.6%[1]。 隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，我國肺癌年齡標化5年生存率在 2003—2015年間略上升，但仍低于20.0%[2]。 放療是肺癌治療中重要的治療手段。放療時，肺組織接受超過一定劑量的照射，會產(chǎn)生不同程度的肺損傷，發(fā)生放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)。RP多發(fā)生在放療結(jié)束后的1～9個月，嚴重影響患者生活質(zhì)量及治療效果。目前研究發(fā)現(xiàn)RP的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括年齡、基礎(chǔ)肺疾病、吸煙狀況等[3-4]，但對發(fā)生RP患者的預后的影響因素研究相對較少。本研究將探討影響放射性肺炎患者嚴重程度的相關(guān)因素，為提前干預治療以減輕放射性肺炎的嚴重程度提供實證依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

回顧分析2010年1月-2021年10月我院收治的發(fā)生放射性肺炎的肺癌患者的臨床資料。入組標準：1)年齡18歲以上；2)病理證實為肺癌；3)既往接受過胸部放療；4)根據(jù)RTOG標準，臨床診斷為2級及以上的放射性肺炎。排除標準：1)存在不能與放射性肺炎相鑒別的其他肺部病變的患者；2)合并其他臟器嚴重器官功能不全者。此研究被山東大學齊魯醫(yī)院倫理委員會批準，批號[KYLL-2021(KS)-644]。入組患者在出現(xiàn)癥狀后，于我院住院，根據(jù)嚴重程度給予激素、抗生素、化痰、吸氧甚至氣管插管等治療。吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)。

二、放射性肺炎的診斷標準及嚴重程度分級標準

放射性肺炎的診斷：①胸部放療史; ②癥狀及體征: 干性嗆咳，進行性氣急，以及肺部濕啰音; ③胸片、CT 或MRI檢查可見肺部炎癥和纖維化表現(xiàn); ④肺功能的改變。根據(jù)臨床癥狀嚴重程度按照美國腫瘤放射治療協(xié)作組( Radiation Therapy Oncology Group，RTOG) 行放射性肺炎 RTOG分級，把放射性肺炎分0～4級：0級，治療后同治療前無改變；1級，輕度干咳，或勞累之后有呼吸困難；2級，休息時可無呼吸困難，但勞力活動有呼吸困難，不間斷的咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥治療；3級，休息時有呼吸困難，重度咳嗽以致鎮(zhèn)咳藥物難以止咳，需要持續(xù)吸氧，并需要糖皮質(zhì)激素積極治療 并預防感染；4級，呼吸功能不全，需要輔助通氣。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、研究對象基本特征

共116例患者，其中男性89(76.7%)例，女性27(23.3%)例；平均年齡62.73±9.99歲(range: 39～83)。吸煙指數(shù)小于400的患者有34(29.3%)例，≥400的患者有82(70.7%)例；有飲酒史的患者有80(69.0%)例，無飲酒史的患者有36(31.0%)例；化療同步的患者有51(44.0%)例；有肺部基礎(chǔ)疾病的患者有19(16.4%)例；腫瘤臨床分期I～Ⅱ期的患者有32(27.6%)人，Ⅲ期的患者有65(56.0%)人，Ⅳ期的患者有19(16.4%)人；非小細胞癌的病人有87(75.0%)例，小細胞癌的病人有29(25.0%)例。詳見表1。

表1 116例肺癌放射性肺炎患者基本特征

二、放射性肺炎嚴重程度的影響因素

表2結(jié)果顯示，經(jīng)單因素分析后，性別(χ2=8.660,P=0.009)、吸煙指數(shù)(χ2=16.824,P<0.001)和有無飲酒史(χ2=11.725,P=0.003)與放射性肺炎嚴重程度顯著相關(guān)。

表2 不同分級放射性肺炎患者的臨床特征

在單因素分析的基礎(chǔ)上，我們將繼續(xù)探究RP患者的臨床特征對放射性肺炎嚴重程度的影響，以2級放射性肺炎為參照組，進行多元Logistic回歸分析，變量賦值情況(見表3)。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙指數(shù)≥400的患者被診斷為3級(OR=5.71,P<0.05)和≥4級(OR=89.62,P<0.05)放射性肺炎的概率更高，具體結(jié)果(見表4)。

表3 變量賦值情況

表4 不同放射性肺炎分級的Logistic回歸分析

討 論

放射性肺炎是胸部腫瘤放療過程中常見的不良反應(yīng)，常發(fā)生于放療結(jié)束后的1～9個月，其發(fā)生率約為10%～30%[5]。病理表現(xiàn)為肺毛細血管通透性增加、肺泡壁水腫、纖維性滲出、肺表面活性物質(zhì)減少、透明膜形成，甚至出現(xiàn)肺萎陷[6-7]。研究數(shù)據(jù)表明，多種因素參與放射性肺炎的發(fā)生，包括腫瘤放療劑量、腫瘤大小、是否合并肺基礎(chǔ)疾病、生物學因素、遺傳及個體敏感性差異等[8]。放射性肺炎根據(jù)其臨床癥狀嚴重程度可分為5級，Ⅱ級至Ⅳ級需要及時有效的治療進行干預。早期診斷和治療可降低約10%的放射性肺炎相關(guān)的死亡率[9]。因此，尋找與放射性肺炎嚴重程度相關(guān)的影響因素，早期干預和治療，對改善放射性肺炎患者預后十分重要。本研究通過分析116例Ⅱ～V級放射性肺炎患者的臨床資料，探討B(tài)MI、吸煙指數(shù)、年齡、放療劑量與肺癌患者放射性肺炎嚴重程度的關(guān)系。該回顧性研究結(jié)果顯示，吸煙指數(shù)≥400的患者放射性肺炎的嚴重程度顯著高于<400時的患者。

目前吸煙指數(shù)與放射性肺炎嚴重程度相關(guān)的機制尚不明確。其可能機制與患者血清中炎癥因子升高相關(guān)。研究顯示，吸煙可顯著提高患者血清中TGF-β水平[10-11]。TGF-β使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，成纖維細胞不斷的分裂、增殖、分化及成熟，進而合成大量膠原蛋白，致使肺間質(zhì)的膠原蛋白成分異常增多，從而促進了肺纖維化的發(fā)生。有文獻報道，血清中TGF-β與放射性肺炎的發(fā)生及嚴重程度密切相關(guān)[12]。而升高的TGF-β水平，也可間接參與肺組織炎癥及纖維化的過程[13]。此外，吸煙會加重炎癥反應(yīng),產(chǎn)生大量的TNF-α、IL-6等炎癥因子[14]。在放射性肺炎發(fā)生學說之一的細胞因子學說中，TNF-α、IL-6、TGF-β水平升高，均會增加放射性肺損傷發(fā)生風險[15]。而肺泡巨噬細胞在發(fā)生放射性肺炎時，會合成釋放TGF-β1，在促進肺纖維化的同時，刺激肺損傷區(qū)的單核巨細胞及炎癥細胞釋放TNF-α、IL-6產(chǎn)生細胞因子的瀑布級聯(lián)效應(yīng)，加速、加重肺損傷，因此TGF-β是目前被國內(nèi)外學者公認的與放射性肺炎的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系最密切的介導因子[16]。

單因素分析發(fā)現(xiàn)，性別、飲酒史與吸煙指數(shù)與放射性肺炎嚴重程度顯著相關(guān)。陳榮輝[17]、黨焱[18]等研究報道，男性患者相較于女性更易發(fā)生放射性肺炎，而本研究納入的樣本中，男性患者發(fā)病人數(shù)也明顯高于女性患者，與前人研究結(jié)果一致。此外，本研究進一步發(fā)現(xiàn)，男性患者更易發(fā)生高級別放射性肺炎。飲酒史患者較無飲酒史者易出現(xiàn)高級別RP，其原因可能為酒精暴露可以影響免疫系統(tǒng)間接損傷肺組織[19]，提高放射性肺炎嚴重程度的級別。經(jīng)多因素分析時發(fā)現(xiàn)，僅有吸煙指數(shù)與RP的嚴重程度相關(guān)，除上述可能原因外，還可能同性別之間本身存在的差異相關(guān)：男性患者更易出現(xiàn)大量吸煙及飲酒史。

有研究表明，同步放化療并未明顯增加嚴重RP的發(fā)生[20]，我們的研究結(jié)果與該結(jié)論一致。根據(jù)既往研究，糖尿病被認為是發(fā)生放射性肺炎的高危因素[21]，其原因可能為長期高糖狀態(tài)導致T細胞比例失調(diào)，機體免疫功能紊亂，加重放射性肺炎的炎癥反應(yīng)所致[22]。本研究結(jié)果與該結(jié)論不一致，可能與樣本量小有關(guān)。

該研究探討了吸煙指數(shù)對放射性肺炎嚴重程度的影響，指出吸煙指數(shù)≥400的肺癌患者發(fā)生放射性肺炎時嚴重程度更高，提醒我們高吸煙指數(shù)可能為高分級放射性肺炎的不良影響因素。對該部分患者，是否可以通過提前給予漢防己甲素[23]、阿米福汀[24]、沙參麥冬湯[25]、防纖湯[26]等能減輕放射性損傷的藥物，以預防高分級RP的發(fā)生需要進一步的臨床研究。