影響初治繼發(fā)性肺結(jié)核空洞閉合的相關(guān)因素分析

戶彥龍 竇文廣 岳軍艷 王鵬銘 ?？∶?梁長(zhǎng)華

肺結(jié)核空洞的出現(xiàn)預(yù)示著病灶含菌量高、傳染性強(qiáng)及沿支氣管播散的風(fēng)險(xiǎn)大，并增加結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。如果空洞在治療6個(gè)月后持續(xù)存在，與空洞已閉合的患者相比，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可增加一倍[3]。臨床上針對(duì)復(fù)治、耐藥等肺結(jié)核患者，聯(lián)合開(kāi)展支氣管鏡下空洞內(nèi)給藥或經(jīng)皮穿刺空洞內(nèi)給藥輔助治療方案可獲得較好的療效[4-5]，而對(duì)于初治藥物敏感肺結(jié)核患者來(lái)說(shuō)，哪些空洞也需要開(kāi)展輔助治療方案，相關(guān)研究較少。本研究擬從常規(guī)口服給藥治療過(guò)程中探索空洞的演變規(guī)律并預(yù)測(cè)哪些因素的出現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致空洞延遲閉合、甚至不閉合，指導(dǎo)臨床及時(shí)聯(lián)合開(kāi)展支氣管鏡下空洞內(nèi)給藥等輔助治療方案，進(jìn)而提高空洞閉合率及治愈率，降低耐藥率及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。

資料與方法

一、研究對(duì)象

搜集我院2018年1月至2021年4月初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者119例，年齡17歲～77歲 ，平均年齡為(33.1±13.9)歲，其中男性82例(68.9%)，女性37例(31.1%)，男女比為2.2 ∶1，體質(zhì)指數(shù)為(20.7±1.8)kg/m2。給予6個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療方案，即2HRZE/4HR(H為異煙肼，R為利福平，Z為吡嗪酰胺，E為乙胺丁醇)。將患者抗結(jié)核治療后6個(gè)月時(shí)結(jié)核空洞是否閉合分為兩組，即空洞未閉合組(39例)及空洞閉合組(80例)。患者主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛、咯血及盜汗等結(jié)核中毒癥狀，少部分無(wú)明顯癥狀而行體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。根據(jù)主訴記錄發(fā)病時(shí)間(從出現(xiàn)癥狀至臨床確診的時(shí)間間隔)，依據(jù)出院診斷篩選病例。本研究通過(guò)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(EC-021-132)。

二、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)初治住院繼發(fā)性肺結(jié)核患者，行痰培養(yǎng)+分枝桿菌菌種鑒定+結(jié)核菌耐藥基因檢測(cè)，結(jié)果為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群陽(yáng)性、藥物敏感，診斷參照《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS 288—2017)》[6]；(2)采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，治療前及治療1、3、6個(gè)月具有完整CT影像資料；(3)治療前肺內(nèi)至少存在1個(gè)直徑≥10mm的結(jié)核空洞，合并多發(fā)空洞的僅對(duì)最大空洞進(jìn)行隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)復(fù)治肺結(jié)核、耐藥肺結(jié)核，非結(jié)核分枝桿菌感染；(2)合并糖尿病、腫瘤、HIV感染及其他免疫功能受損或低下的患者；(3)治療前干酪性肺炎里合并的蟲(chóng)蝕樣空洞(無(wú)壁空洞)以及凈化空洞。

三、檢查方法

采用東芝Aquilion ONE 320排CT或東芝Aquilion 64排CT設(shè)備行常規(guī)胸部檢查，層厚5mm，層間距5mm，行薄層重建(層厚1mm，層間距1mm)，管電壓120kv，自動(dòng)管電流，觀察窗寬為1500HU，窗位-700HU。

四、圖像分析及判斷標(biāo)準(zhǔn)

由2名高年資放射科醫(yī)師共同閱片，對(duì)存在爭(zhēng)議的圖像請(qǐng)第3名醫(yī)師協(xié)助判斷，觀察內(nèi)容主要包括：(1)肺結(jié)核病灶累及肺葉數(shù)量，即1～5個(gè)肺葉；(2)結(jié)核空洞數(shù)量(1個(gè)為單發(fā)，≥2個(gè)為多發(fā))及空洞位于哪個(gè)肺段；(3)空洞類型，即厚壁空洞(洞壁≥3mm)、薄壁空洞(洞壁<3mm)、蟲(chóng)蝕樣空洞(肺大片壞死組織內(nèi)形成的蟲(chóng)蝕狀透明區(qū))；(4)空洞形態(tài)，形態(tài)規(guī)則定義為類圓形或類橢圓形，不規(guī)則定義為其他形狀(新月形等)；(5)空洞所處病灶位置，即偏心性(偏離病灶中心)、中心性(位于病灶中心)；(6)引流支氣管是否通暢，通暢定義為可以明確觀察到支氣管由肺門延伸至空洞邊緣，欠通暢是引流支氣管僅在空洞邊緣處觀察不清，不通暢是不能明確引流支氣管；(7)空洞內(nèi)壁是否光整，不光整定義為空洞內(nèi)壁含有明顯壁結(jié)節(jié)或存在內(nèi)容物，光整或欠光整定義為內(nèi)壁光滑，無(wú)壁結(jié)節(jié)或有1～2個(gè)小的壁結(jié)節(jié)或突起；(8)空洞外壁邊緣是否清晰，清晰定義為外壁邊緣大部分沒(méi)有滲出模糊影，不清晰定義為外壁邊緣大部分有滲出模糊影；(9)空洞直徑測(cè)量，均在肺窗上測(cè)量，對(duì)類圓形或類橢圓形空洞取最大空洞截面內(nèi)壁間長(zhǎng)、寬的平均值，而對(duì)不規(guī)則空洞或上下徑較長(zhǎng)者取長(zhǎng)寬高三者平均值；(10)空洞隨訪，治療1、3、6個(gè)月影像隨訪時(shí)除了觀察上述征象外，還額外觀察空洞的轉(zhuǎn)歸，即空洞壁較前一次是變薄、不變或增厚，空洞是閉合還是縮小、不變或增大，空洞若未閉合是否轉(zhuǎn)化為凈化空洞(壁纖薄，僅殘留纖維包膜)，將凈化空洞歸為閉合組。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、繼發(fā)性肺結(jié)核治療前影像學(xué)特征

119例繼發(fā)性肺結(jié)核患者治療前胸部CT檢查顯示，病變共累及222個(gè)肺葉，累及單肺單葉32例(26.9%)，單肺多葉11例(9.2%)，雙肺多葉76例(63.9%)；共檢測(cè)出181個(gè)空洞，均為厚壁空洞?？斩创蟛糠治挥谏先~尖后段或下葉背段(87.9%，159/181)，少部分位于其余肺段(12.1%，22/181)。

二、繼發(fā)性肺結(jié)核治療過(guò)程中空洞的影像學(xué)演變

119例肺結(jié)核空洞(多發(fā)空洞按最大的進(jìn)行隨訪)治療1、3、6個(gè)月整體閉合率分別為14.3%(17/119)、40.3%(48/119)、67.2%(80/119)。80例已閉合空洞影像學(xué)演變?nèi)缦拢?1)空洞直徑逐漸縮小、空洞壁逐漸變薄，閉合殘留硬結(jié)/結(jié)節(jié)34例(42.5%)、條索14例(17.5%)及條片7例(8.8%)；(2)空洞治療早期即閉合，殘留硬結(jié)/結(jié)節(jié)9例(11.2%)、團(tuán)塊8例(10%)；(3)空洞逐漸轉(zhuǎn)化為凈化空洞5例(6.2%)；(4)空洞先閉合再?gòu)?fù)現(xiàn)再閉合，殘留硬結(jié)/結(jié)節(jié)2例(2.5%)、條索1例(1.3%)。空洞的影像學(xué)演變?cè)斠?jiàn)(表1)。39例未閉合空洞在治療過(guò)程中整體表現(xiàn)出空洞直徑逐漸減小、空洞壁逐漸變薄等好轉(zhuǎn)征象。部分不同直徑肺結(jié)核空洞在治療過(guò)程中的影像學(xué)轉(zhuǎn)歸(見(jiàn)圖A～J)。

三、影響繼發(fā)性肺結(jié)核空洞閉合的單因素及Logistic回歸分析

將119例繼發(fā)性肺結(jié)核中可能影響空洞閉合的治療前因素納入單因素分析，臨床資料及CT征象顯示空洞未閉合組中≥40歲組、發(fā)病時(shí)間>1個(gè)月組、單發(fā)空洞組、空洞直徑>20mm組的比例分別高于<40歲組、發(fā)病時(shí)間≤1個(gè)月組、多發(fā)空洞組、空洞直徑10～20mm組，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，將單因素分析中顯著影響空洞閉合的相關(guān)變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、發(fā)病時(shí)間、空洞數(shù)量及空洞直徑均可增加治療6個(gè)月后空洞未閉合的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。詳見(jiàn)(表2、3)。

表2 影響119例初治繼發(fā)性肺結(jié)核空洞閉合的單因素分析

討 論

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群引起的慢性傳染病，人群普遍易感，肺結(jié)核的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸取決于機(jī)體的免疫力、超敏反應(yīng)及結(jié)核桿菌的數(shù)量、毒力，當(dāng)后者占優(yōu)勢(shì)時(shí)，結(jié)核分枝桿菌就會(huì)快速繁殖并導(dǎo)致活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)生[7]。肺結(jié)核的基本病理是滲出、增生及壞死，含干酪性壞死物較多的病灶在某些因素的作用下可發(fā)生液化，液化的物質(zhì)便成為結(jié)核桿菌良好的培養(yǎng)基，導(dǎo)致結(jié)核桿菌大量繁殖，當(dāng)病灶累及臨近支氣管并把壞死物質(zhì)通過(guò)支氣管引流出去，再引入氣體，便形成了空洞，并成為重要的傳染源，多個(gè)相鄰的小空洞也可以融合成一個(gè)較大的空洞[8]。繼發(fā)性肺結(jié)核空洞好發(fā)位置與肺結(jié)核病灶好發(fā)位置一致，均以上葉尖后段及下葉背段為主，與這些肺段具有較高的通氣量(氧濃度)及機(jī)械應(yīng)力有關(guān)[9]，本研究病例大部分結(jié)核空洞分布位置(87.9%，159/181)與其相符。

空洞性肺結(jié)核影像學(xué)特征及其演變規(guī)律。樹(shù)芽征、厚壁空洞、斑點(diǎn)/斑片影、葉/段實(shí)變等，均是活動(dòng)性肺結(jié)核常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)[10]，其中結(jié)核空洞閉合的早晚不但與治療療程相關(guān)，還是影響其治愈后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。本研究顯示，抗結(jié)核治療6個(gè)月時(shí)仍有32.8%(39/119)的空洞未閉合，臨床上這些患者往往需要延長(zhǎng)至少3個(gè)月的治療時(shí)間[12]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，肺結(jié)核空洞治療6個(gè)月后的轉(zhuǎn)歸狀態(tài)可以間接反映血沉、C-反應(yīng)蛋白及IFN-γ水平的高低[13]，而對(duì)結(jié)核空洞治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化報(bào)道較少。本研究顯示治療6個(gè)月已閉合空洞的影像學(xué)演變整體遵循以下規(guī)律：(1)引流支氣管較通暢，空洞壁逐漸變薄，空洞直徑逐漸縮小，引流支氣管空洞端塌陷，隨后閉合殘留為硬結(jié)/結(jié)節(jié)、條索、條片等；(2)引流支氣管在排出部分壞死物時(shí)出現(xiàn)完全阻塞，空洞內(nèi)氣體吸收后閉合，多見(jiàn)于早期(治療1個(gè)月)閉合，殘留為硬結(jié)/結(jié)節(jié)、團(tuán)塊等；(3)空洞先閉合后重現(xiàn)再閉合，提示引流支氣管短期阻塞并再通，造成空洞提前閉合的假象，殘留同上；(4)引流支氣管一直通暢，空洞壁逐漸菲薄，殘留凈化空洞。

圖A～F 患者，男，29歲，主訴：間斷咳嗽、咳痰2月余，分別為治療前及治療1、3、6、9、12個(gè)月空洞的影像學(xué)轉(zhuǎn)歸情況，胸部CT顯示右肺上葉尖段稍大厚壁空洞，抗結(jié)核治療過(guò)程中空洞逐漸縮小，空洞壁逐漸變薄，于治療9個(gè)月時(shí)閉合，引流支氣管欠通暢。圖G～J 患者，男，21歲，主訴：間斷低熱1周，腹痛、腹瀉6天，分別為治療前及治療1、3、6個(gè)月空洞的影像學(xué)轉(zhuǎn)歸情況，胸部CT顯示左肺下葉背段稍小厚壁空洞，抗結(jié)核治療過(guò)程中空洞逐漸縮小，空洞壁逐漸變薄，于治療6個(gè)月時(shí)閉合，引流支氣管通暢。

表3 影響119例初治繼發(fā)性肺結(jié)核空洞閉合因素的Logistic回歸分析

影響肺結(jié)核空洞閉合的相關(guān)因素及開(kāi)展輔助治療時(shí)間建議。本研究臨床資料顯示≥40歲年齡組、發(fā)病時(shí)間>1個(gè)月組，是影響治療6個(gè)月后空洞不閉合的獨(dú)立影響因素。劉會(huì)等在不同年齡活動(dòng)性肺結(jié)核患者T細(xì)胞亞群分析及動(dòng)態(tài)變化研究中顯示年齡組較大的繼發(fā)性肺結(jié)核患者T細(xì)胞免疫功能較年齡組小的患者低，并直接影響患者的治愈時(shí)間和治療效果[14]，與本研究年齡較大組空洞閉合較晚相符。隨著發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)，機(jī)體與結(jié)核桿菌之間的對(duì)抗導(dǎo)致免疫力進(jìn)一步減弱，肺組織就會(huì)有更多的機(jī)會(huì)出現(xiàn)變性、壞死并形成空洞[15]。本研究CT征象顯示單發(fā)空洞與空洞直徑大小亦是影響空洞閉合的獨(dú)立影響因素，單發(fā)空洞與多發(fā)空洞(最大空洞)兩組在初次檢出時(shí)其空洞的平均直徑及發(fā)病時(shí)間均相近，但多發(fā)空洞組整體閉合率較高，相關(guān)研究較少，考慮與多發(fā)空洞組患者體內(nèi)超敏反應(yīng)可能更激烈有關(guān)，因?yàn)榻Y(jié)核桿菌細(xì)胞壁中的部分脂質(zhì)和蛋白成份能引起較強(qiáng)烈的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，對(duì)結(jié)核干酪樣壞死、溶解和空洞的形成起重要作用[16]，當(dāng)大量結(jié)核菌短期被殺滅時(shí)，亢進(jìn)的免疫應(yīng)答體質(zhì)可能有助于促進(jìn)空洞的閉合?？斩粗睆降拇笮〈斫Y(jié)核菌對(duì)正常肺組織破壞的嚴(yán)重程度，本研究顯示空洞直徑>20mm組，治療6個(gè)月未閉合率達(dá)53.7%，在治療過(guò)程中空洞壁干酪壞死層及肉芽組織層逐漸變薄而纖維成份逐漸增多，空洞壁逐漸變硬，加上結(jié)核空洞整體屬于乏血供病變，故直徑較大的空洞閉合速度較慢。鑒于空洞壞死區(qū)沒(méi)有血管形成，藥物濃度依賴于藥物的擴(kuò)散，長(zhǎng)期不能達(dá)到最低抑菌濃度的環(huán)境還可進(jìn)一步促進(jìn)耐藥突變體的選擇[17]，因此，提高空洞內(nèi)藥物濃度，是促進(jìn)空洞閉合的關(guān)鍵。對(duì)具有影響結(jié)核空洞延遲閉合因素的患者，支氣管通暢或欠通暢，且常規(guī)口服抗結(jié)核治療3個(gè)月空洞若未縮小的，建議聯(lián)合支氣管鏡下空洞內(nèi)給藥等輔助治療，不但能夠使空洞內(nèi)藥物濃度達(dá)到殺菌要求，還可以疏通支氣管便于洞壁壞死組織的脫落、排出，加速肉芽組織生長(zhǎng)修復(fù)并縮短空洞凈化時(shí)間[18]。

綜上所述，胸部CT檢查可為肺結(jié)核患者治療前方案的制訂及治療過(guò)程中病情變化的評(píng)估提供重要的影像學(xué)依據(jù)。通過(guò)研究繼發(fā)性肺結(jié)核空洞的影像學(xué)演變及影響其閉合的相關(guān)因素，以便對(duì)可能存在延遲閉合或不閉合的結(jié)核空洞及早進(jìn)行識(shí)別并進(jìn)行必要的臨床干預(yù)。