脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2 與大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患早期神經(jīng)功能惡化的相關(guān)性者

桂 千 馮紅選 王媚瑕 徐勤榮 程慶璋 沈明強(qiáng)

腦梗死是一種致殘性和致死性疾病，主要影響中老年人群,動(dòng)脈粥樣硬化是其主要發(fā)病因素。目前研究[1]表明，動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)在加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-related phospholipase A2, LP-PLA2) 是磷脂酶超家族中的一種新型炎癥因子,由成熟的巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞合成并分泌，可水解低密度脂蛋白膽固醇 (low density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 上的氧化卵磷脂，隨后將其轉(zhuǎn)化為溶血卵磷脂以及氧化游離脂肪酸[2]， 后兩者可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、大量單核細(xì)胞浸潤(rùn)，形成泡沫細(xì)胞，從而加重動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[2-3]。Liang等[4]研究報(bào)道，大動(dòng)脈粥樣硬化(large-artery atherosclerosis， LAA)型腦梗死患者LP-PLA2水平較小動(dòng)脈閉塞型高，LP-PLA2與伴有大動(dòng)脈狹窄的腦梗死患者相關(guān)性更強(qiáng)。臨床上，部分LAA型腦梗死患者雖經(jīng)積極治療，發(fā)病數(shù)天內(nèi)神經(jīng)功能缺失癥狀仍呈進(jìn)行性加重，尤其是運(yùn)動(dòng)功能惡化，這種現(xiàn)象被稱為早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)。關(guān)于LP-PLA2與LAA型腦梗死患者發(fā)生END的關(guān)系，目前罕見(jiàn)相關(guān)研究。因此，本研究旨在探索，LP-PLA2與LAA型腦梗死患者發(fā)生END的關(guān)系，從而為干預(yù)其早期病情進(jìn)展提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2019年6月在蘇州市立醫(yī)院本部神經(jīng)內(nèi)科住院治療的161例LAA型腦梗死患者。其中男性94例，女性67例，年齡38～93歲，平均(67.86±11.83)歲,51例有吸煙史，28例有飲酒史。所有患者在入院當(dāng)天使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS )進(jìn)行評(píng)分，并在入院后 72小時(shí)內(nèi)每天進(jìn)行評(píng)估。與基線評(píng)分相比，將 END 定義為住院后 72小時(shí)內(nèi) NIHSS 評(píng)分總分增加≥2分或運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分增加≥1 分[5]。每位患者的 NIHSS 評(píng)分均由神經(jīng)內(nèi)科主治及以上職稱醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)是否發(fā)生END分成END組(n=55例)和非END組(n=106例)。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①發(fā)病至入院時(shí)間≤48 h；②年齡≥18歲；③經(jīng)頭顱MRI或CT檢查證實(shí)，均符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；④病因?qū)W(trial of org 10 172 in acute stroke treatment,TOAST)分型均為 LAA 型。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦梗死病史，伴明顯后遺癥，改良的Rankin 量表(modified Rankin scale,mRS)評(píng)分≥2分；② 腦梗死伴出血患者；③ 接受溶栓或機(jī)械取栓的患者；④入院時(shí)伴有感染或入院后 72 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱的患者；⑤嚴(yán)重腎功能衰竭患者；⑥伴冠心病及自身免疫性疾病的患者。兩組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，批文號(hào)L2018005。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 病史收集 入院后收集患者基本資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史與高血壓病史(危險(xiǎn)因素的定義參照Liang等[4]的研究)、卒中史、入院時(shí)的收縮壓與舒張壓、發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)的NIHSS評(píng)分、梗死部位(前循環(huán)/后循環(huán))及入院后有無(wú)使用抗血小板藥、抗凝藥、他汀類、降壓藥。

1.2.2 血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 所有患者于入院第2天清晨用促凝管抽取空腹靜脈血2 mL，4℃下放置30 min后，3 500 r/min離心5 min，收集血清上清液，放置于-20℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫法統(tǒng)一檢測(cè)LP-PLA2水平，具體操作流程按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，檢測(cè)試劑由天津康爾克生物科技有限公司供應(yīng)。其余指標(biāo)包括LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TG)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,Hb)A1c、尿酸(uric acid,UA)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，按常規(guī)方法檢測(cè)。

1.2.3 影像學(xué)檢查 所有患者入院后完善頭顱MRI和頸動(dòng)脈彩超檢查。頭顱MRI 序列包括 T1、T2、彌散加權(quán)成像、血管成像，頸動(dòng)脈彩超由超聲科經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。必要時(shí)對(duì)不能完成頭顱MRI檢查的患者進(jìn)行CT血管成像或腦血管造影檢查。TOAST分型[7]是根據(jù)臨床癥狀和上述影像學(xué)檢查結(jié)果綜合確定的，依據(jù)分型結(jié)果，選取 LAA 型腦梗死患者。

1.3 觀察指標(biāo) 采用NIHSS評(píng)估患者入院時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72 小時(shí)的神經(jīng)功能，主要包括意識(shí)狀況、眼球凝視、面癱、肢體運(yùn)動(dòng)功能、語(yǔ)言功能等內(nèi)容，評(píng)分越高表示神經(jīng)功能缺損程度越重。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)資料、血液學(xué)指標(biāo)比較 共161例LAA型腦梗死患者符合入組標(biāo)準(zhǔn),END組55例,非END組106例，END總發(fā)生率為34%。與非END組相比，END組患者的糖尿病比例、血LDL-C水平、LP-PLA2水平、CRP水平、HbA1c水平及Hcy 水平均較高。兩組之間，發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、梗死部位、既往史(高血壓病和腦梗死史)、入院時(shí)血壓水平、其他實(shí)驗(yàn)室檢查(HDL-C、TG、Fib、UA)、入院后72 小時(shí)內(nèi)治療(抗血小板藥、抗凝藥、他汀類藥、降壓藥)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者基礎(chǔ)資料及血液學(xué)指標(biāo)比較

2.2 LAA型腦梗死患者發(fā)生END的多因素回歸分析 將單因素分析中P<0.1的變量作為自變量，賦值如下：有糖尿病=1，無(wú)糖尿病=0；LDL-C、LP-PLA2、CRP、HbA1c、Hcy均為連續(xù)變量，以原始數(shù)據(jù)錄入。以是否發(fā)生END為因變量，發(fā)生END=1，未發(fā)生END=0。引入二分類變量多因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示，LP-PLA2、CRP和HbA1c是LAA型腦梗死患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而糖尿病比例、血LDL-C及Hcy水平與END無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 LAA型腦梗死患者發(fā)生END影響因素的多因素logistic回歸分析

2.3 LP-PLA2 、CRP、HbA1c對(duì) LAA 型腦梗死患者發(fā)生END的ROC預(yù)測(cè)分析 以LAA型腦梗死患者發(fā)生END為金標(biāo)準(zhǔn)，得出LP-PLA2 、CRP、HbA1c取最佳截?cái)嘀禃r(shí)診斷的靈敏度與特異度，制作各因素預(yù)測(cè)END的ROC曲線，結(jié)果顯示，LP-PLA2、CRP、HbA1c預(yù)測(cè)END發(fā)生的AUC分別為0.703(P<0.001)、0.669(P<0.001)、0.638(P=0.004)。見(jiàn)表4、圖1。

表4 LP-PLA2、CRP、HbA1c預(yù)測(cè)LAA型腦梗死患者發(fā)生END的ROC曲線結(jié)果

圖1 LP-PLA2、CRP、HbA1c預(yù)測(cè)LAA型腦梗死患者

發(fā)生END的ROC曲線

3 討論

腦梗死是臨床常見(jiàn)的缺血性腦血管病，其中TOAST分型為L(zhǎng)AA型腦梗死的患者發(fā)病率較高，發(fā)生END亦較常見(jiàn)。目前認(rèn)為，炎癥反應(yīng)是獨(dú)立于高血壓病、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以外的引起腦動(dòng)脈硬化加劇的重要因素[1]。本研究選取了LAA型腦梗死患者，探討LP-PLA2等因素與其發(fā)生END的關(guān)系。腦梗死患者END的發(fā)生率為15%～30%[8-9]，本研究為34%，較上述比例稍高，推測(cè)原因是本研究均為L(zhǎng)AA型腦梗死患者，顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄可導(dǎo)致遠(yuǎn)端灌注不足，易導(dǎo)致腦梗死及病情加重。腦梗死患者發(fā)生END的影響因素尚不明確，可能與血管狹窄程度、梗死部位、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、血糖水平、維生素D、纖維蛋白原及炎癥因子水平等有關(guān)[8-10]。本研究納入對(duì)象均為L(zhǎng)AA型腦梗死患者，故未再對(duì)狹窄程度、梗死部位進(jìn)行詳細(xì)分類，但發(fā)現(xiàn)END組與非END組前、后循環(huán)梗死的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Kim等[11]的研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，LP-PLA2、CRP和HbA1c是LAA型腦梗死患者發(fā)生END的危險(xiǎn)因素，而其他因素與END無(wú)關(guān)。造成上述結(jié)論不一的原因，推測(cè)可能與入組標(biāo)準(zhǔn)、樣本量大小、人種等因素有關(guān)。本研究入組標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較嚴(yán)，均為發(fā)病48小時(shí)內(nèi)就診，也排除了伴感染及溶栓取栓治療可能影響預(yù)后的患者。有研究[12]表明，發(fā)生END會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后不佳，故研究END的影響因素對(duì)腦梗死的治療具有重要意義。

Kara等[13]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者LP-PLA2和CRP水平明顯升高，且隨著入院時(shí)神經(jīng)功能缺損程度的加重而升高,LP-PLA2的活動(dòng)和大動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，LP-PLA2與LAA型腦梗死患者發(fā)生END獨(dú)立相關(guān)，且對(duì)END有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。Wang 等[14]也發(fā)現(xiàn)，LP-PLA2 與 LAA 型腦梗死患者的 END 相關(guān)，但在該研究中，入院后10 d內(nèi)發(fā)生神經(jīng)功能惡化的均定義為END。Yang 等[15]研究指出，LP-PLA2與氧化應(yīng)激、血管內(nèi)膜損傷以及斑塊破裂、脫落有關(guān)。Chen 等[16]研究也發(fā)現(xiàn)，LP-PLA2是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的關(guān)鍵酶。不穩(wěn)定斑塊破裂、出血易形成血栓，斑塊脫落則易形成動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞。在LAA型腦梗死患者中，大動(dòng)脈斑塊引起責(zé)任血管狹窄加重或斑塊破裂、脫落可能進(jìn)一步減少缺血區(qū)的血液供應(yīng)，從而引起神經(jīng)功能惡化。本研究得出的LP-PLA2可預(yù)測(cè)LAA型腦梗死患者發(fā)生END的結(jié)論可能與上述理論有關(guān)。

本研究同樣發(fā)現(xiàn)，CRP也為L(zhǎng)AA型腦梗死發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kara等[13]發(fā)現(xiàn)，CRP水平與LAA型腦梗死的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng), 在斑塊的不穩(wěn)定活動(dòng)中起著重要作用。故推測(cè)CRP與LP-PLA2可能有類似的炎癥機(jī)制引起LAA型腦梗死患者發(fā)生END。本研究還發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平是獨(dú)立于炎癥因子水平之外的預(yù)測(cè)LAA型腦梗死患者發(fā)生END的危險(xiǎn)因素。宋文英等[17]研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平升高是腦卒中后發(fā)生酸中毒、腦水腫、早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素與本研究的結(jié)論相符。

本研究存在以下局限性。首先，這是單中心研究、樣本量也偏小，未對(duì)LP-PLA2水平進(jìn)行分層研究，有待以后擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心、分層研究。第二，本研究結(jié)果只適用于LAA型腦梗死患者，其他TOAST分型患者有待進(jìn)一步明確。