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    PBPK模型在苯并[α]芘健康風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用探討

    2022-07-28 01:58:34王宏洋孟祥暉孫宇巍張明慧朱光燦
    環(huán)境科學(xué)研究 2022年7期
    關(guān)鍵詞:基準(zhǔn)值人體劑量

    王宏洋,孟祥暉,2,孫宇巍,張明慧,王 旭,朱光燦

    1. 中國環(huán)境科學(xué)研究院,環(huán)境基準(zhǔn)與風(fēng)險(xiǎn)評估國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100012

    2. 東南大學(xué)能源與環(huán)境學(xué)院,江蘇 南京 210096

    3. 北京市密云區(qū)生態(tài)環(huán)境局,北京 101500

    20世紀(jì)以來,工業(yè)化進(jìn)程不斷加快,越來越多的污染物進(jìn)入環(huán)境中,相應(yīng)的健康危害也引起了廣泛關(guān)注,如何量化污染物帶來的人體健康風(fēng)險(xiǎn)成為環(huán)境健康領(lǐng)域的重要課題. 1983年美國環(huán)境保護(hù)局(U.S. Environmental Protection Agency, US EPA)率先建立健康風(fēng)險(xiǎn)評估框架,主要包括4個(gè)步驟,即危害識別、劑量反應(yīng)評估、暴露評估和風(fēng)險(xiǎn)表征,一直被沿用至今. US EPA健康風(fēng)險(xiǎn)評估框架是基于外暴露濃度開展的,但是由于人體尿液、血液或體內(nèi)其他部位的劑量水平更能直接反映細(xì)胞、組織或器官直接接觸污染物的情況,所以基于內(nèi)暴露的健康風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果將更科學(xué)、準(zhǔn)確,是未來健康風(fēng)險(xiǎn)評估的一個(gè)發(fā)展方向. PBPK模型是一種預(yù)測污染物在生物體內(nèi)部劑量的數(shù)學(xué)模型,模擬化合物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等過程連接外部暴露和內(nèi)部劑量,近年來在健康風(fēng)險(xiǎn)評估中應(yīng)用廣泛. 許多學(xué)者基于PBPK模型,預(yù)測人體內(nèi)部劑量水平,通過正向劑量學(xué)或反向劑量學(xué)將外暴露和內(nèi)暴露聯(lián)系起來,另外作為種間外推工具,將不同物種的PBPK模型進(jìn)行對比,可以量化物種間的代謝動(dòng)力學(xué)差異.

    多環(huán)芳烴作為一類持久性有機(jī)污染物,可以通過多個(gè)途徑進(jìn)入人體,其中BaP是公認(rèn)致癌性最強(qiáng)的多環(huán)芳烴之一,研究可以追溯到20世紀(jì)30年代.BaP廣泛存在于烘烤食物、土壤和街道空氣等環(huán)境中,具有污染分布廣、持續(xù)時(shí)間長和危害作用大等特點(diǎn). 作為大分子化合物,BaP進(jìn)入體內(nèi)后極少部分以母體化合物形式隨糞便排出,其余在各種酶作用下分解為數(shù)十種代謝產(chǎn)物. 3-羥基苯并[α]芘〔3-Hydroxybenzo[a]pyrene, 3-OHBaP〕是BaP在體內(nèi)進(jìn)行氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物,研究表明,該反應(yīng)是減毒過程,只有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道3-OHBaP對大鼠胚胎具有發(fā)育毒性效應(yīng). 盡管3-OHBaP毒性作用小且研究較少,但相比于其他代謝產(chǎn)物,它具有含量高、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、易檢測等優(yōu)勢,已經(jīng)成為了應(yīng)用最廣泛的BaP內(nèi)暴露生物標(biāo)志物.

    該文首先概述了BaP對不同生物的毒性危害,總結(jié)了BaP的PBPK模型研究進(jìn)展,介紹了在動(dòng)物PBPK模型的基礎(chǔ)上逐步建立完善人體PBPK模型的研究過程,指明模型還存在可靠性低等問題;之后結(jié)合其他污染物的PBPK模型應(yīng)用案例,深入探討PBPK模型在BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用,分析了BaP的PBPK模型不確定性的來源,并提出了解決方法;最后,在此基礎(chǔ)上提出了展望,以便于建立更為完善、科學(xué)的BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估方法.

    1 BaP的危害

    BaP作為一種強(qiáng)致癌物,會對環(huán)境中的各種生物造成不同程度的毒性效應(yīng). 一般污染物健康危害的研究方法有三類:流行病學(xué)調(diào)查、動(dòng)物試驗(yàn)和體外試驗(yàn). 依據(jù)流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì),BaP通過皮膚、呼吸道、消化道等進(jìn)入人體,可以誘發(fā)多種癌癥,職業(yè)工人接觸高劑量BaP還有較高的泌尿系統(tǒng)組織癌變風(fēng)險(xiǎn). 動(dòng)物試驗(yàn)表明,BaP會導(dǎo)致魚類肝臟細(xì)胞和腮細(xì)胞均出現(xiàn)不同程度的DNA斷裂,還會影響大鼠的性激素分泌和子宮胎兒發(fā)育. 另外,還有對小鼠、大鼠和人體細(xì)胞的體外試驗(yàn)也證明了BaP具有生殖、免疫和心血管等毒性,并激活T細(xì)胞的有絲分裂過程和誘導(dǎo)人體臍靜脈上皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激效應(yīng). 依據(jù)BaP健康危害的系統(tǒng)研究結(jié)果,國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將其歸類為1類人類致癌物.

    2 BaP的PBPK模型研究進(jìn)展及應(yīng)用探討

    2.1 BaP的PBPK模型研究現(xiàn)狀

    PBPK模型(在毒理學(xué)領(lǐng)域稱PBTK模型)是一種計(jì)算目標(biāo)組織內(nèi)部劑量的數(shù)學(xué)模型,該模型將生物體內(nèi)組織和器官以房室的形式表示,利用血液循環(huán)連接起來,最后基于質(zhì)量平衡關(guān)系建立微分方程組來預(yù)測血液和房室中化合物的濃度-時(shí)間曲線. 多環(huán)芳烴PBPK模型研究經(jīng)歷了長時(shí)間的探索. 由于大分子化合物的體內(nèi)代謝過程復(fù)雜,所以首先建立了低環(huán)的多環(huán)芳烴(如萘等)模型,隨后逐步完善了BaP這種五環(huán)化合物的PBPK模型. 多環(huán)芳烴的PBPK模型結(jié)構(gòu)示例如圖1所示.

    圖1 PBPK模型結(jié)構(gòu)示例[34]Fig.1 Example of PBPK model structure[34]

    首先是小鼠和大鼠的PBPK模型在動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)支撐下被建立起來. Crowll等建立的小鼠、大鼠PBPK模型可以較好地模擬BaP在肝臟的濃度峰值,但肝臟的分配和消除模擬結(jié)果與試驗(yàn)數(shù)據(jù)有所偏差. 另外,一項(xiàng)肺部巨噬細(xì)胞體外試驗(yàn)與PBTK模型相結(jié)合,分析了IL-1β和NCF1基因表達(dá)結(jié)果,研究表明BaP在肺部代謝相當(dāng)微弱,所以之后的研究均考慮將肝臟作為唯一的代謝器官.Heredia等建立了BaP和代謝物3-OHBaP的大鼠PBPK模型,以大鼠試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)研究BaP和3-OHBaP在大鼠體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué),結(jié)果表明,BaP和3-OHBaP消除率是模型最敏感的參數(shù). BaP動(dòng)物PBPK模型的一系列研究確立了模型的主體房室結(jié)構(gòu),將3-OHBaP的藥代動(dòng)力學(xué)過程納入模型中,為建立人體PBPK模型奠定了基礎(chǔ).

    在動(dòng)物模型基礎(chǔ)上,逐步建立了人體BaP與3-OHBaP的PBPK模型. 由于BaP和3-OHBaP的人體代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)缺失,Heredia等在大鼠模型的基礎(chǔ)上,將大鼠代謝參數(shù)進(jìn)行異速縮放外推,估算得到了人體代謝參數(shù)并使用人體生物監(jiān)測數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行評價(jià);Campbell等基于PBPK模型模擬了大鼠和人體吸入BaP的體內(nèi)代謝消除過程,并考慮了顆粒固體在呼吸道的沉積過程以及BaP吸附相的分離過程,該研究對BaP吸入暴露的人體肺部劑量學(xué)研究具有重要的意義. 隨后兩項(xiàng)研究利用人體的肝微粒對BaP及其代謝物的代謝速率進(jìn)行了體外試驗(yàn),以期研究解決人體代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)缺失的問題.Crowell等對BaP在大鼠、小鼠和人體的飽和動(dòng)力學(xué)參數(shù)、親和常數(shù)和內(nèi)在清除率進(jìn)行了測定,結(jié)果表明,BaP消除率在雌性小鼠中最高,在成人女性中最低;Smith等進(jìn)行了BaP二醇代謝物體外代謝試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)大鼠和人類BaP二醇代謝物的代謝速度分別是BaP的2.5和1.8倍.

    綜上,結(jié)合動(dòng)物試驗(yàn),多項(xiàng)研究系統(tǒng)分析了BaP在大鼠和小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程,為BaP人體模型的建立奠定了基礎(chǔ). 但是,目前人體PBPK模型中的BaP及其代謝物的代謝機(jī)制尚未完全明確,只考慮了3-OHBaP這一種代謝物,同時(shí)BaP和3-OHBaP相關(guān)的代謝參數(shù)可靠性不高,最新人體體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)也未納入模型之中,未來還需進(jìn)一步開發(fā)更為準(zhǔn)確可靠的人體PBPK模型.

    2.2 PBPK模型在BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用探討

    PBPK模型在BaP內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn)中的應(yīng)用探討

    傳統(tǒng)健康風(fēng)險(xiǎn)評估體系以污染物的外部暴露濃度作為風(fēng)險(xiǎn)估算的依據(jù),但人體細(xì)胞、器官和組織直接接觸的是污染物或代謝產(chǎn)物體內(nèi)劑量水平,所以近年來有人提出基于PBPK模型和人體生物監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn)評估是更為科學(xué)的論點(diǎn).

    3-OHBaP是BaP體內(nèi)氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物,常常在生物監(jiān)測中作為生物標(biāo)志物來表征BaP通過多個(gè)途徑暴露的累積情況. 但3-OHBaP劑量水平較低,考慮到檢測技術(shù)的限制,目前只用來評估職業(yè)暴露人群接觸BaP的情況,最近開發(fā)了新的檢測技術(shù)可以極大地降低3-OHBaP的檢出限,使其未來可應(yīng)用于普通人群的健康風(fēng)險(xiǎn)評估,將更具有普適性. 普通人群和職業(yè)人群尿液中3-OHBaP的研究結(jié)果如表1所示.

    表1 BaP內(nèi)暴露監(jiān)測研究案例Table 1 Case study of BaP internal exposure monitoring

    PBPK模型在闡明內(nèi)暴露監(jiān)測結(jié)果及補(bǔ)充完善污染物在人體內(nèi)的代謝過程方面也具有明顯優(yōu)勢. 例如,已有研究發(fā)現(xiàn),3-OHBaP具有延遲排泄現(xiàn)象,職業(yè)人群監(jiān)測結(jié)果表明,下班后12~24 h內(nèi)出現(xiàn)3-OHBaP排泄峰值. 基于PBPK模型,推斷3-OHBaP延遲排泄可能與其在腎臟的緩慢代謝過程和膀胱內(nèi)的相互作用有關(guān). 這一研究成果逐漸被Lutier等證實(shí),即3-OHBaP的腎臟排泄機(jī)制復(fù)雜,在腎小管內(nèi)歷經(jīng)重吸收等過程. 另外,由于人體PBPK模型參數(shù)和代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)大多來源于動(dòng)物試驗(yàn),具有較高的不確定性,人體尿液3-OHBaP實(shí)測數(shù)據(jù)則可用于模型校正和評價(jià),最近一項(xiàng)研究使用了職業(yè)工人的尿液3-OHBaP監(jiān)測數(shù)據(jù)對PBPK模型進(jìn)行了評價(jià),結(jié)果顯示模型擬合效果較好.

    綜上,PBPK模型在BaP及多環(huán)芳烴內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn)評估中主要用于解釋尿液3-OHBaP排泄動(dòng)力學(xué)層面,初步探索構(gòu)建人體PBPK模型模擬尿液3-OHBaP濃度. 此外,PBPK模型作為連接外暴露與內(nèi)暴露的工具,能夠?qū)⑼獗┞痘鶞?zhǔn)值轉(zhuǎn)化為內(nèi)暴露的基準(zhǔn)值,并基于生物監(jiān)測數(shù)據(jù)估算內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn).例如,Pletz等基于PBPK模型和外部暴露參考值推導(dǎo)了鄰苯二甲酸鹽和苯酚的尿液濃度閾值,并結(jié)合人群生物監(jiān)測數(shù)據(jù)估算健康風(fēng)險(xiǎn)值;還有多項(xiàng)研究將PBPK模型應(yīng)用于組織器官(如肝、腎等)暴露于三氯乙烯、鹵代乙腈、銅、鋅等污染物的健康風(fēng)險(xiǎn)估算,提供了PBPK模型應(yīng)用于內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)踐案例. 未來亟需系統(tǒng)深入探討PBPK模型在BaP內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用實(shí)踐方法.

    PBPK模型在BaP外暴露健康風(fēng)險(xiǎn)中的應(yīng)用探討

    依據(jù)美國EPA健康風(fēng)險(xiǎn)評估體系,劑量反應(yīng)評估(即污染物暴露后劑量和反應(yīng)之間的定量分析)可以獲得非致癌基準(zhǔn)值、致癌斜率因子和致癌單位風(fēng)險(xiǎn)等特征參數(shù),是風(fēng)險(xiǎn)表征的基礎(chǔ). 由于PBPK模型量化了污染物在動(dòng)物與人體的藥代動(dòng)力學(xué)差異,可以降低從動(dòng)物健康劑量水平外推至人體基準(zhǔn)值的不確定性,所以許多研究將PBPK模型應(yīng)用于劑量反應(yīng)評估環(huán)節(jié)并用于推導(dǎo)人體健康基準(zhǔn)值.

    種間外推

    美國EPA依據(jù)經(jīng)驗(yàn)?zāi)P陀?jì)算了BaP非致癌安全基準(zhǔn)值和致癌斜率因子,為風(fēng)險(xiǎn)表征奠定了基礎(chǔ).如表2所示,以BaP致癌毒性研究為例,闡述了不同暴露途徑的BaP劑量反應(yīng)評估結(jié)果,但由于缺乏基于生理學(xué)和毒理學(xué)上的BaP外推劑量模型,導(dǎo)致在動(dòng)物到人體的外推過程只能借助于基準(zhǔn)劑量法、線性外推法和粗略經(jīng)驗(yàn)公式. 這些公式是依據(jù)經(jīng)驗(yàn)方法和參數(shù),未充分考慮物種間生理代謝差異等問題,具有較高的不確定性.

    表2 BaP的致癌毒性動(dòng)物試驗(yàn)研究Table 2 Animal experimental studies of BaP on carcinogenic toxicity

    PBPK模型依據(jù)不同物種的生理特異性參數(shù),量化了污染物在物種間生理代謝差異,所以該模型應(yīng)用于種間外推具有一定優(yōu)勢,目前基于PBPK模型進(jìn)行種間外推、并估算化學(xué)品人體基準(zhǔn)值的應(yīng)用已有較多報(bào)道. Chou等對全氟辛烷磺酸的多物種PBPK模型進(jìn)行了校準(zhǔn),將大鼠和人體PBPK模型估算得到平均血清濃度的比值作為外推常數(shù),結(jié)合大鼠基準(zhǔn)值估算了人體等效劑量,為推導(dǎo)全氟辛烷磺酸的非致癌參考劑量(Reference Dose,RfD)提供了科學(xué)依據(jù).Sax等基于PBPK模型進(jìn)行種間外推,應(yīng)用于氯丁二烯的劑量反應(yīng)評估中,研究表明,經(jīng)過模型調(diào)整后的致癌吸入單位風(fēng)險(xiǎn)比EPA推薦值低兩個(gè)數(shù)量級;同時(shí),對比人群腫瘤發(fā)生率的調(diào)查結(jié)果,發(fā)現(xiàn)調(diào)整后的值更具有準(zhǔn)確性. 未來亟需將結(jié)合BaP體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)校準(zhǔn)優(yōu)化PBPK模型,基于可靠PBPK模型估算種間差異,并探索更新BaP非致癌參考劑量和致癌斜率因子的計(jì)算方法.

    體外到體內(nèi)的外推

    劑量反應(yīng)評估一般是基于動(dòng)物毒性試驗(yàn)獲得無明顯毒害作用水平劑量并外推至人體,但動(dòng)物試驗(yàn)存在耗時(shí)耗力、毒性機(jī)制不明確和需要倫理審核等問題,體外細(xì)胞試驗(yàn)可解決這些問題. 但細(xì)胞試驗(yàn)直接接觸的污染物量如何和體內(nèi)暴露劑量聯(lián)系起來對于基于體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果推導(dǎo)人體健康基準(zhǔn)值是一大難題,21世紀(jì)以來許多學(xué)者探索基于體外細(xì)胞毒理學(xué)估算人群健康安全基準(zhǔn)值. 最近的研究開展了基于PBPK模型的體外到體內(nèi)外推,利用劑量反應(yīng)模型計(jì)算人體健康基準(zhǔn)值. 該方法是基于PBPK模型的反向劑量學(xué),結(jié)合體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)的劑量反應(yīng)關(guān)系,估算細(xì)胞試驗(yàn)的無明顯毒害作用水平對應(yīng)的人體外暴露濃度即為人體健康基準(zhǔn)值.

    目前,已有學(xué)者嘗試應(yīng)用該方法推導(dǎo)污染物的人體健康基準(zhǔn)值. Mcnally等結(jié)合乙二醇單乙醚及其代謝物甲氧基乙酸的大鼠細(xì)胞體外試驗(yàn),提出了利用PBPK模型將動(dòng)物細(xì)胞試驗(yàn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為體內(nèi)劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)的方法框架,最后提出該方法也可類推至人體. 另外,兩項(xiàng)研究分別探索了對全氟辛酸和全氟辛烷磺酸的體外到體內(nèi)定量外推方法,基于PBPK模型估算了人體等效劑量(human equivalent dose,HED)和參考劑量(reference dose,RfD),并綜合多個(gè)毒性作用終點(diǎn)估算了健康基準(zhǔn)值的置信區(qū)間. 建議在已有研究的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步分析BaP及其代謝物的細(xì)胞毒性作用終點(diǎn)及機(jī)理機(jī)制,結(jié)合PBPK模型和BaP體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)開展體外到體內(nèi)的外推應(yīng)用研究.

    3 BaP的PBPK模型不確定性探討

    PBPK模型作為一個(gè)基于生理學(xué)的復(fù)雜多參數(shù)模型,如何有效地降低其在使用過程中的不確定性是重點(diǎn)研究課題之一.

    a) 模型結(jié)構(gòu). PBPK模型房室結(jié)構(gòu)的選擇是基于污染物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程.由于BaP體內(nèi)代謝過程復(fù)雜,代謝產(chǎn)物眾多,所以最初BaP的小鼠和大鼠PBPK模型沒有考慮子代謝物在體內(nèi)的循環(huán)和代謝. 之后3-OHBaP的藥代動(dòng)力學(xué)研究和生物監(jiān)測試驗(yàn)推動(dòng)了模型的發(fā)展,但是還未考慮其他有毒代謝物,是否存在其他重要活性代謝產(chǎn)物對于完善BaP的PBPK模型需要進(jìn)一步研究探索.

    b) 模型參數(shù). PBPK模型涉及大量參數(shù),包括生物的生理生化參數(shù)、目標(biāo)物質(zhì)的物化參數(shù)和代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)等. 參數(shù)準(zhǔn)確性對于模型結(jié)果尤為重要,在BaP的動(dòng)物和人體模型中,動(dòng)物模型參數(shù)大多來自試驗(yàn),但是人體模型中BaP和3-OHBaP的代謝參數(shù)僅僅依靠大鼠參數(shù)進(jìn)行異速縮放,具有較高的不確定. 此外,最近的人體PBPK模型研究雖然考慮了生理參數(shù)的年齡段差異,但是不同年齡的人群對BaP代謝和排泄過程也有一定差別,這項(xiàng)研究未考慮代謝和排泄動(dòng)力學(xué)參數(shù)的種內(nèi)差異性,還需進(jìn)一步完善,降低模型參數(shù)的不確定性.

    c) 個(gè)體差異. 該模型在建立過程中針對的是某一生物種群,但實(shí)際運(yùn)用可能未考慮種內(nèi)差異,如性別和年齡分布等. Deng等的人體PBPK模型分析了不同年齡對BaP和3-OHBaP體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程的影響,但未考慮老年人、不同性別人群的種內(nèi)差異,未來進(jìn)一步完善的同時(shí)還需基于可靠試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證.

    針對提高PBPK模型的精確性,還需進(jìn)一步研究BaP及主要代謝物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程,并通過體外試驗(yàn)等獲取重要參數(shù)值. 另外,在缺乏可靠參數(shù)時(shí),美國EPA推薦使用基于貝葉斯推斷的馬爾科夫鏈蒙特卡洛方法來對參數(shù)進(jìn)行較為準(zhǔn)確地估計(jì),該方法依據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)不僅可以校準(zhǔn)后驗(yàn)參數(shù)分布,還能基于置信區(qū)間來降低不確定性.

    4 展望

    a) 探索PBPK模型應(yīng)用于BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估的方法體系. 關(guān)于BaP的人體PBPK模型研究較多,但還存在著人體代謝參數(shù)是基于動(dòng)物試驗(yàn)外推等問題,其模型可靠程度還有待提高. 此外,由于BaP的PBPK模型發(fā)展得較晚,目前還沒有研究將PBPK模型應(yīng)用于BaP的健康風(fēng)險(xiǎn)評估中. 所以亟需結(jié)合最近BaP代謝相關(guān)研究結(jié)果,特別是最新的人體BaP代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù),建立可靠的PBPK模型,并探索模型應(yīng)用于BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估的方法體系.

    b) 探索可靠性更高的BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估概率模型. BaP的PBPK模型雖然作為一種更為科學(xué)的外推方法,在一定程度上降低了健康風(fēng)險(xiǎn)評估的不確定性,但模型本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜、參數(shù)眾多,并可能存在毒理學(xué)資料缺失等問題. 所以即使將PBPK模型方法更多地應(yīng)用于BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估,最終結(jié)果依然是唯一的風(fēng)險(xiǎn)值,不確定性較大. 但是,基于風(fēng)險(xiǎn)評估概率模型的健康風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)概率分布,降低了風(fēng)險(xiǎn)評估過程的不確定性. 所以,未來亟需探索建立BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估概率模型方法,提高風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果的可靠程度.

    c) 開展BaP的生物標(biāo)志物用于人體健康風(fēng)險(xiǎn)評估可行性研究. 目前已有研究將3-OHBaP作為BaP的生物標(biāo)志物應(yīng)用于評估人群接觸BaP的特征分析,但其對人體毒性效應(yīng)較低,還需評估使用其他毒性更強(qiáng)的重要代謝產(chǎn)物作為BaP生物標(biāo)志物的可行性.此外,職業(yè)人群和普通人群往往暴露于多種多環(huán)芳烴的環(huán)境中,3-OHBaP是否可以作為生物標(biāo)志物用于評估該情景下造成的人體健康風(fēng)險(xiǎn)還有待探討. 亟需科學(xué)篩選BaP人體健康風(fēng)險(xiǎn)評估的生物標(biāo)志物,明確該生物標(biāo)志物用于評估BaP以及多環(huán)芳烴的人體健康風(fēng)險(xiǎn)評估方法.

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