PBPK模型在苯并[α]芘健康風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用探討

王宏洋，孟祥暉,2，孫宇巍，張明慧，王 旭，朱光燦

1. 中國環(huán)境科學(xué)研究院，環(huán)境基準(zhǔn)與風(fēng)險(xiǎn)評估國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100012

2. 東南大學(xué)能源與環(huán)境學(xué)院，江蘇 南京 210096

3. 北京市密云區(qū)生態(tài)環(huán)境局，北京 101500

20世紀(jì)以來，工業(yè)化進(jìn)程不斷加快，越來越多的污染物進(jìn)入環(huán)境中，相應(yīng)的健康危害也引起了廣泛關(guān)注，如何量化污染物帶來的人體健康風(fēng)險(xiǎn)成為環(huán)境健康領(lǐng)域的重要課題. 1983年美國環(huán)境保護(hù)局(U.S. Environmental Protection Agency, US EPA)率先建立健康風(fēng)險(xiǎn)評估框架，主要包括4個(gè)步驟，即危害識別、劑量反應(yīng)評估、暴露評估和風(fēng)險(xiǎn)表征，一直被沿用至今. US EPA健康風(fēng)險(xiǎn)評估框架是基于外暴露濃度開展的，但是由于人體尿液、血液或體內(nèi)其他部位的劑量水平更能直接反映細(xì)胞、組織或器官直接接觸污染物的情況，所以基于內(nèi)暴露的健康風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果將更科學(xué)、準(zhǔn)確，是未來健康風(fēng)險(xiǎn)評估的一個(gè)發(fā)展方向. PBPK模型是一種預(yù)測污染物在生物體內(nèi)部劑量的數(shù)學(xué)模型，模擬化合物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等過程連接外部暴露和內(nèi)部劑量，近年來在健康風(fēng)險(xiǎn)評估中應(yīng)用廣泛. 許多學(xué)者基于PBPK模型，預(yù)測人體內(nèi)部劑量水平，通過正向劑量學(xué)或反向劑量學(xué)將外暴露和內(nèi)暴露聯(lián)系起來，另外作為種間外推工具，將不同物種的PBPK模型進(jìn)行對比，可以量化物種間的代謝動(dòng)力學(xué)差異.

多環(huán)芳烴作為一類持久性有機(jī)污染物，可以通過多個(gè)途徑進(jìn)入人體，其中BaP是公認(rèn)致癌性最強(qiáng)的多環(huán)芳烴之一，研究可以追溯到20世紀(jì)30年代.BaP廣泛存在于烘烤食物、土壤和街道空氣等環(huán)境中，具有污染分布廣、持續(xù)時(shí)間長和危害作用大等特點(diǎn). 作為大分子化合物，BaP進(jìn)入體內(nèi)后極少部分以母體化合物形式隨糞便排出，其余在各種酶作用下分解為數(shù)十種代謝產(chǎn)物. 3-羥基苯并[α]芘〔3-Hydroxybenzo[a]pyrene, 3-OHBaP〕是BaP在體內(nèi)進(jìn)行氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物，研究表明，該反應(yīng)是減毒過程，只有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道3-OHBaP對大鼠胚胎具有發(fā)育毒性效應(yīng). 盡管3-OHBaP毒性作用小且研究較少，但相比于其他代謝產(chǎn)物，它具有含量高、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、易檢測等優(yōu)勢，已經(jīng)成為了應(yīng)用最廣泛的BaP內(nèi)暴露生物標(biāo)志物.

該文首先概述了BaP對不同生物的毒性危害，總結(jié)了BaP的PBPK模型研究進(jìn)展，介紹了在動(dòng)物PBPK模型的基礎(chǔ)上逐步建立完善人體PBPK模型的研究過程，指明模型還存在可靠性低等問題；之后結(jié)合其他污染物的PBPK模型應(yīng)用案例，深入探討PBPK模型在BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用，分析了BaP的PBPK模型不確定性的來源，并提出了解決方法；最后，在此基礎(chǔ)上提出了展望，以便于建立更為完善、科學(xué)的BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估方法.

1 BaP的危害

BaP作為一種強(qiáng)致癌物，會對環(huán)境中的各種生物造成不同程度的毒性效應(yīng). 一般污染物健康危害的研究方法有三類：流行病學(xué)調(diào)查、動(dòng)物試驗(yàn)和體外試驗(yàn). 依據(jù)流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，BaP通過皮膚、呼吸道、消化道等進(jìn)入人體，可以誘發(fā)多種癌癥，職業(yè)工人接觸高劑量BaP還有較高的泌尿系統(tǒng)組織癌變風(fēng)險(xiǎn). 動(dòng)物試驗(yàn)表明，BaP會導(dǎo)致魚類肝臟細(xì)胞和腮細(xì)胞均出現(xiàn)不同程度的DNA斷裂，還會影響大鼠的性激素分泌和子宮胎兒發(fā)育. 另外，還有對小鼠、大鼠和人體細(xì)胞的體外試驗(yàn)也證明了BaP具有生殖、免疫和心血管等毒性，并激活T細(xì)胞的有絲分裂過程和誘導(dǎo)人體臍靜脈上皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激效應(yīng). 依據(jù)BaP健康危害的系統(tǒng)研究結(jié)果，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將其歸類為1類人類致癌物.

2 BaP的PBPK模型研究進(jìn)展及應(yīng)用探討

2.1 BaP的PBPK模型研究現(xiàn)狀

PBPK模型(在毒理學(xué)領(lǐng)域稱PBTK模型)是一種計(jì)算目標(biāo)組織內(nèi)部劑量的數(shù)學(xué)模型，該模型將生物體內(nèi)組織和器官以房室的形式表示，利用血液循環(huán)連接起來，最后基于質(zhì)量平衡關(guān)系建立微分方程組來預(yù)測血液和房室中化合物的濃度-時(shí)間曲線. 多環(huán)芳烴PBPK模型研究經(jīng)歷了長時(shí)間的探索. 由于大分子化合物的體內(nèi)代謝過程復(fù)雜，所以首先建立了低環(huán)的多環(huán)芳烴(如萘等)模型，隨后逐步完善了BaP這種五環(huán)化合物的PBPK模型. 多環(huán)芳烴的PBPK模型結(jié)構(gòu)示例如圖1所示.

圖1 PBPK模型結(jié)構(gòu)示例[34]Fig.1 Example of PBPK model structure[34]

首先是小鼠和大鼠的PBPK模型在動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)支撐下被建立起來. Crowll等建立的小鼠、大鼠PBPK模型可以較好地模擬BaP在肝臟的濃度峰值，但肝臟的分配和消除模擬結(jié)果與試驗(yàn)數(shù)據(jù)有所偏差. 另外，一項(xiàng)肺部巨噬細(xì)胞體外試驗(yàn)與PBTK模型相結(jié)合，分析了IL-1β和NCF1基因表達(dá)結(jié)果，研究表明BaP在肺部代謝相當(dāng)微弱，所以之后的研究均考慮將肝臟作為唯一的代謝器官.Heredia等建立了BaP和代謝物3-OHBaP的大鼠PBPK模型，以大鼠試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)研究BaP和3-OHBaP在大鼠體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)，結(jié)果表明，BaP和3-OHBaP消除率是模型最敏感的參數(shù). BaP動(dòng)物PBPK模型的一系列研究確立了模型的主體房室結(jié)構(gòu)，將3-OHBaP的藥代動(dòng)力學(xué)過程納入模型中，為建立人體PBPK模型奠定了基礎(chǔ).

在動(dòng)物模型基礎(chǔ)上，逐步建立了人體BaP與3-OHBaP的PBPK模型. 由于BaP和3-OHBaP的人體代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)缺失，Heredia等在大鼠模型的基礎(chǔ)上，將大鼠代謝參數(shù)進(jìn)行異速縮放外推，估算得到了人體代謝參數(shù)并使用人體生物監(jiān)測數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行評價(jià)；Campbell等基于PBPK模型模擬了大鼠和人體吸入BaP的體內(nèi)代謝消除過程，并考慮了顆粒固體在呼吸道的沉積過程以及BaP吸附相的分離過程，該研究對BaP吸入暴露的人體肺部劑量學(xué)研究具有重要的意義. 隨后兩項(xiàng)研究利用人體的肝微粒對BaP及其代謝物的代謝速率進(jìn)行了體外試驗(yàn)，以期研究解決人體代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)缺失的問題.Crowell等對BaP在大鼠、小鼠和人體的飽和動(dòng)力學(xué)參數(shù)、親和常數(shù)和內(nèi)在清除率進(jìn)行了測定，結(jié)果表明，BaP消除率在雌性小鼠中最高，在成人女性中最低；Smith等進(jìn)行了BaP二醇代謝物體外代謝試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大鼠和人類BaP二醇代謝物的代謝速度分別是BaP的2.5和1.8倍.

綜上，結(jié)合動(dòng)物試驗(yàn)，多項(xiàng)研究系統(tǒng)分析了BaP在大鼠和小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，為BaP人體模型的建立奠定了基礎(chǔ). 但是，目前人體PBPK模型中的BaP及其代謝物的代謝機(jī)制尚未完全明確，只考慮了3-OHBaP這一種代謝物，同時(shí)BaP和3-OHBaP相關(guān)的代謝參數(shù)可靠性不高，最新人體體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)也未納入模型之中，未來還需進(jìn)一步開發(fā)更為準(zhǔn)確可靠的人體PBPK模型.

2.2 PBPK模型在BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用探討

PBPK模型在BaP內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn)中的應(yīng)用探討

傳統(tǒng)健康風(fēng)險(xiǎn)評估體系以污染物的外部暴露濃度作為風(fēng)險(xiǎn)估算的依據(jù)，但人體細(xì)胞、器官和組織直接接觸的是污染物或代謝產(chǎn)物體內(nèi)劑量水平，所以近年來有人提出基于PBPK模型和人體生物監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn)評估是更為科學(xué)的論點(diǎn).

3-OHBaP是BaP體內(nèi)氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物，常常在生物監(jiān)測中作為生物標(biāo)志物來表征BaP通過多個(gè)途徑暴露的累積情況. 但3-OHBaP劑量水平較低，考慮到檢測技術(shù)的限制，目前只用來評估職業(yè)暴露人群接觸BaP的情況，最近開發(fā)了新的檢測技術(shù)可以極大地降低3-OHBaP的檢出限，使其未來可應(yīng)用于普通人群的健康風(fēng)險(xiǎn)評估，將更具有普適性. 普通人群和職業(yè)人群尿液中3-OHBaP的研究結(jié)果如表1所示.

表1 BaP內(nèi)暴露監(jiān)測研究案例Table 1 Case study of BaP internal exposure monitoring

PBPK模型在闡明內(nèi)暴露監(jiān)測結(jié)果及補(bǔ)充完善污染物在人體內(nèi)的代謝過程方面也具有明顯優(yōu)勢. 例如，已有研究發(fā)現(xiàn)，3-OHBaP具有延遲排泄現(xiàn)象，職業(yè)人群監(jiān)測結(jié)果表明，下班后12～24 h內(nèi)出現(xiàn)3-OHBaP排泄峰值. 基于PBPK模型，推斷3-OHBaP延遲排泄可能與其在腎臟的緩慢代謝過程和膀胱內(nèi)的相互作用有關(guān). 這一研究成果逐漸被Lutier等證實(shí)，即3-OHBaP的腎臟排泄機(jī)制復(fù)雜，在腎小管內(nèi)歷經(jīng)重吸收等過程. 另外，由于人體PBPK模型參數(shù)和代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)大多來源于動(dòng)物試驗(yàn)，具有較高的不確定性，人體尿液3-OHBaP實(shí)測數(shù)據(jù)則可用于模型校正和評價(jià)，最近一項(xiàng)研究使用了職業(yè)工人的尿液3-OHBaP監(jiān)測數(shù)據(jù)對PBPK模型進(jìn)行了評價(jià)，結(jié)果顯示模型擬合效果較好.

綜上，PBPK模型在BaP及多環(huán)芳烴內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn)評估中主要用于解釋尿液3-OHBaP排泄動(dòng)力學(xué)層面，初步探索構(gòu)建人體PBPK模型模擬尿液3-OHBaP濃度. 此外，PBPK模型作為連接外暴露與內(nèi)暴露的工具，能夠?qū)⑼獗┞痘鶞?zhǔn)值轉(zhuǎn)化為內(nèi)暴露的基準(zhǔn)值，并基于生物監(jiān)測數(shù)據(jù)估算內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn).例如，Pletz等基于PBPK模型和外部暴露參考值推導(dǎo)了鄰苯二甲酸鹽和苯酚的尿液濃度閾值，并結(jié)合人群生物監(jiān)測數(shù)據(jù)估算健康風(fēng)險(xiǎn)值；還有多項(xiàng)研究將PBPK模型應(yīng)用于組織器官(如肝、腎等)暴露于三氯乙烯、鹵代乙腈、銅、鋅等污染物的健康風(fēng)險(xiǎn)估算，提供了PBPK模型應(yīng)用于內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)踐案例. 未來亟需系統(tǒng)深入探討PBPK模型在BaP內(nèi)暴露健康風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用實(shí)踐方法.

PBPK模型在BaP外暴露健康風(fēng)險(xiǎn)中的應(yīng)用探討

依據(jù)美國EPA健康風(fēng)險(xiǎn)評估體系，劑量反應(yīng)評估(即污染物暴露后劑量和反應(yīng)之間的定量分析)可以獲得非致癌基準(zhǔn)值、致癌斜率因子和致癌單位風(fēng)險(xiǎn)等特征參數(shù)，是風(fēng)險(xiǎn)表征的基礎(chǔ). 由于PBPK模型量化了污染物在動(dòng)物與人體的藥代動(dòng)力學(xué)差異，可以降低從動(dòng)物健康劑量水平外推至人體基準(zhǔn)值的不確定性，所以許多研究將PBPK模型應(yīng)用于劑量反應(yīng)評估環(huán)節(jié)并用于推導(dǎo)人體健康基準(zhǔn)值.

種間外推

美國EPA依據(jù)經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀?jì)算了BaP非致癌安全基準(zhǔn)值和致癌斜率因子，為風(fēng)險(xiǎn)表征奠定了基礎(chǔ).如表2所示，以BaP致癌毒性研究為例，闡述了不同暴露途徑的BaP劑量反應(yīng)評估結(jié)果，但由于缺乏基于生理學(xué)和毒理學(xué)上的BaP外推劑量模型，導(dǎo)致在動(dòng)物到人體的外推過程只能借助于基準(zhǔn)劑量法、線性外推法和粗略經(jīng)驗(yàn)公式. 這些公式是依據(jù)經(jīng)驗(yàn)方法和參數(shù)，未充分考慮物種間生理代謝差異等問題，具有較高的不確定性.

表2 BaP的致癌毒性動(dòng)物試驗(yàn)研究Table 2 Animal experimental studies of BaP on carcinogenic toxicity

PBPK模型依據(jù)不同物種的生理特異性參數(shù)，量化了污染物在物種間生理代謝差異，所以該模型應(yīng)用于種間外推具有一定優(yōu)勢，目前基于PBPK模型進(jìn)行種間外推、并估算化學(xué)品人體基準(zhǔn)值的應(yīng)用已有較多報(bào)道. Chou等對全氟辛烷磺酸的多物種PBPK模型進(jìn)行了校準(zhǔn)，將大鼠和人體PBPK模型估算得到平均血清濃度的比值作為外推常數(shù)，結(jié)合大鼠基準(zhǔn)值估算了人體等效劑量，為推導(dǎo)全氟辛烷磺酸的非致癌參考劑量(Reference Dose，RfD)提供了科學(xué)依據(jù).Sax等基于PBPK模型進(jìn)行種間外推，應(yīng)用于氯丁二烯的劑量反應(yīng)評估中，研究表明，經(jīng)過模型調(diào)整后的致癌吸入單位風(fēng)險(xiǎn)比EPA推薦值低兩個(gè)數(shù)量級；同時(shí)，對比人群腫瘤發(fā)生率的調(diào)查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)調(diào)整后的值更具有準(zhǔn)確性. 未來亟需將結(jié)合BaP體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)校準(zhǔn)優(yōu)化PBPK模型，基于可靠PBPK模型估算種間差異，并探索更新BaP非致癌參考劑量和致癌斜率因子的計(jì)算方法.

體外到體內(nèi)的外推

劑量反應(yīng)評估一般是基于動(dòng)物毒性試驗(yàn)獲得無明顯毒害作用水平劑量并外推至人體，但動(dòng)物試驗(yàn)存在耗時(shí)耗力、毒性機(jī)制不明確和需要倫理審核等問題，體外細(xì)胞試驗(yàn)可解決這些問題. 但細(xì)胞試驗(yàn)直接接觸的污染物量如何和體內(nèi)暴露劑量聯(lián)系起來對于基于體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果推導(dǎo)人體健康基準(zhǔn)值是一大難題，21世紀(jì)以來許多學(xué)者探索基于體外細(xì)胞毒理學(xué)估算人群健康安全基準(zhǔn)值. 最近的研究開展了基于PBPK模型的體外到體內(nèi)外推，利用劑量反應(yīng)模型計(jì)算人體健康基準(zhǔn)值. 該方法是基于PBPK模型的反向劑量學(xué)，結(jié)合體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)的劑量反應(yīng)關(guān)系，估算細(xì)胞試驗(yàn)的無明顯毒害作用水平對應(yīng)的人體外暴露濃度即為人體健康基準(zhǔn)值.

目前，已有學(xué)者嘗試應(yīng)用該方法推導(dǎo)污染物的人體健康基準(zhǔn)值. Mcnally等結(jié)合乙二醇單乙醚及其代謝物甲氧基乙酸的大鼠細(xì)胞體外試驗(yàn)，提出了利用PBPK模型將動(dòng)物細(xì)胞試驗(yàn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為體內(nèi)劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)的方法框架，最后提出該方法也可類推至人體. 另外，兩項(xiàng)研究分別探索了對全氟辛酸和全氟辛烷磺酸的體外到體內(nèi)定量外推方法，基于PBPK模型估算了人體等效劑量(human equivalent dose，HED)和參考劑量(reference dose，RfD)，并綜合多個(gè)毒性作用終點(diǎn)估算了健康基準(zhǔn)值的置信區(qū)間. 建議在已有研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析BaP及其代謝物的細(xì)胞毒性作用終點(diǎn)及機(jī)理機(jī)制，結(jié)合PBPK模型和BaP體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)開展體外到體內(nèi)的外推應(yīng)用研究.

3 BaP的PBPK模型不確定性探討

PBPK模型作為一個(gè)基于生理學(xué)的復(fù)雜多參數(shù)模型，如何有效地降低其在使用過程中的不確定性是重點(diǎn)研究課題之一.

a) 模型結(jié)構(gòu). PBPK模型房室結(jié)構(gòu)的選擇是基于污染物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程.由于BaP體內(nèi)代謝過程復(fù)雜，代謝產(chǎn)物眾多，所以最初BaP的小鼠和大鼠PBPK模型沒有考慮子代謝物在體內(nèi)的循環(huán)和代謝. 之后3-OHBaP的藥代動(dòng)力學(xué)研究和生物監(jiān)測試驗(yàn)推動(dòng)了模型的發(fā)展，但是還未考慮其他有毒代謝物，是否存在其他重要活性代謝產(chǎn)物對于完善BaP的PBPK模型需要進(jìn)一步研究探索.

b) 模型參數(shù). PBPK模型涉及大量參數(shù)，包括生物的生理生化參數(shù)、目標(biāo)物質(zhì)的物化參數(shù)和代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)等. 參數(shù)準(zhǔn)確性對于模型結(jié)果尤為重要，在BaP的動(dòng)物和人體模型中，動(dòng)物模型參數(shù)大多來自試驗(yàn)，但是人體模型中BaP和3-OHBaP的代謝參數(shù)僅僅依靠大鼠參數(shù)進(jìn)行異速縮放，具有較高的不確定. 此外，最近的人體PBPK模型研究雖然考慮了生理參數(shù)的年齡段差異，但是不同年齡的人群對BaP代謝和排泄過程也有一定差別，這項(xiàng)研究未考慮代謝和排泄動(dòng)力學(xué)參數(shù)的種內(nèi)差異性，還需進(jìn)一步完善，降低模型參數(shù)的不確定性.

c) 個(gè)體差異. 該模型在建立過程中針對的是某一生物種群，但實(shí)際運(yùn)用可能未考慮種內(nèi)差異，如性別和年齡分布等. Deng等的人體PBPK模型分析了不同年齡對BaP和3-OHBaP體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程的影響，但未考慮老年人、不同性別人群的種內(nèi)差異，未來進(jìn)一步完善的同時(shí)還需基于可靠試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證.

針對提高PBPK模型的精確性，還需進(jìn)一步研究BaP及主要代謝物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，并通過體外試驗(yàn)等獲取重要參數(shù)值. 另外，在缺乏可靠參數(shù)時(shí)，美國EPA推薦使用基于貝葉斯推斷的馬爾科夫鏈蒙特卡洛方法來對參數(shù)進(jìn)行較為準(zhǔn)確地估計(jì)，該方法依據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)不僅可以校準(zhǔn)后驗(yàn)參數(shù)分布，還能基于置信區(qū)間來降低不確定性.

4 展望

a) 探索PBPK模型應(yīng)用于BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估的方法體系. 關(guān)于BaP的人體PBPK模型研究較多，但還存在著人體代謝參數(shù)是基于動(dòng)物試驗(yàn)外推等問題，其模型可靠程度還有待提高. 此外，由于BaP的PBPK模型發(fā)展得較晚，目前還沒有研究將PBPK模型應(yīng)用于BaP的健康風(fēng)險(xiǎn)評估中. 所以亟需結(jié)合最近BaP代謝相關(guān)研究結(jié)果，特別是最新的人體BaP代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，建立可靠的PBPK模型，并探索模型應(yīng)用于BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估的方法體系.

b) 探索可靠性更高的BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估概率模型. BaP的PBPK模型雖然作為一種更為科學(xué)的外推方法，在一定程度上降低了健康風(fēng)險(xiǎn)評估的不確定性，但模型本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜、參數(shù)眾多，并可能存在毒理學(xué)資料缺失等問題. 所以即使將PBPK模型方法更多地應(yīng)用于BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估，最終結(jié)果依然是唯一的風(fēng)險(xiǎn)值，不確定性較大. 但是，基于風(fēng)險(xiǎn)評估概率模型的健康風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)概率分布，降低了風(fēng)險(xiǎn)評估過程的不確定性. 所以，未來亟需探索建立BaP健康風(fēng)險(xiǎn)評估概率模型方法，提高風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果的可靠程度.

c) 開展BaP的生物標(biāo)志物用于人體健康風(fēng)險(xiǎn)評估可行性研究. 目前已有研究將3-OHBaP作為BaP的生物標(biāo)志物應(yīng)用于評估人群接觸BaP的特征分析，但其對人體毒性效應(yīng)較低，還需評估使用其他毒性更強(qiáng)的重要代謝產(chǎn)物作為BaP生物標(biāo)志物的可行性.此外，職業(yè)人群和普通人群往往暴露于多種多環(huán)芳烴的環(huán)境中，3-OHBaP是否可以作為生物標(biāo)志物用于評估該情景下造成的人體健康風(fēng)險(xiǎn)還有待探討. 亟需科學(xué)篩選BaP人體健康風(fēng)險(xiǎn)評估的生物標(biāo)志物，明確該生物標(biāo)志物用于評估BaP以及多環(huán)芳烴的人體健康風(fēng)險(xiǎn)評估方法.