中藥配伍減輕大黃毒副作用的研究進(jìn)展

孫飏煬，姚一博

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

0 引言

大黃是古方中治療便秘的常用藥物，《辨證奇聞·卷 七》：“瀉乃火留于腸胃，非用大黃迅逐，則火不遽散，水不盡流”，一切陽(yáng)邪積滯如氣積、血積、 蟲(chóng)積、食積、傷寒或中暑實(shí)熱，導(dǎo)致的胃火熾盛、大便秘結(jié)等癥可用大黃蕩滌腸胃，以瀉陽(yáng)明之濕熱從大便出。大黃質(zhì)重氣濁，大苦大寒，有“斬關(guān)奪門(mén)之力”，古方中應(yīng)用多中病即止，過(guò)用傷正，但在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中，對(duì)于便秘治療和大黃類藥物的認(rèn)識(shí)不足，存在濫用、誤用，而導(dǎo)致臨床使用受到一定的限制。本文介紹大黃的藥理作用與毒副作用，分析總結(jié)通過(guò)中藥配伍等方法緩解大黃毒副作用及可能機(jī)制，為中藥大黃合理、規(guī)范使用提供重要的臨床依據(jù)。

1 大黃的藥理與毒副作用

1.1 藥理作用

大黃，作為經(jīng)方治療便秘方劑中出現(xiàn)頻率最高的一味藥材[1]，其瀉下與瀉熱兼具，大腸經(jīng)與脾胃經(jīng)皆入，既可入大腸經(jīng)通利水谷，蕩滌腸胃，又可入脾胃經(jīng)清熱瀉火，安和五臟，并可逐瘀通經(jīng)，行陽(yáng)明經(jīng)氣血；《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其“味苦，主下瘀血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”。主要功效包括瀉、清、涼、逐、利五個(gè)方面[2]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明大黃成分復(fù)雜，有抗炎、抗腫瘤[3]、保護(hù)心血管、保護(hù)肝腎、瀉下等藥理作用[4]。其中，蒽醌類是重要活性成分[4]，也是大黃瀉下作用的主要成分[5]。大黃中的蒽醌類物質(zhì)主要有大黃素型蒽醌，包括游離型蒽醌和結(jié)合型蒽醌兩類，兩者對(duì)于瀉下均有作用，其中以結(jié)合型蒽醌苷中的番瀉苷瀉下為主[5]。有研究發(fā)現(xiàn)大黃治療便秘組大鼠結(jié)腸中血管活性腸肽水平較其他組降低，腸蠕動(dòng)較其他組明顯增強(qiáng)[6]。另一研究將50只雄性大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、大黃+消炎痛組、大黃+安慰劑組、消炎痛+安慰劑組5組，比較各組大鼠一般情況、體質(zhì)量變化、結(jié)腸糞便量、糞便含水量等評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃干預(yù)大鼠各項(xiàng)均明顯優(yōu)于無(wú)大黃干預(yù)大鼠[7]。另外通過(guò)與代謝組學(xué)和網(wǎng)路藥理學(xué)結(jié)合分析，發(fā)現(xiàn)大黃也可能通過(guò)調(diào)節(jié)支鏈氨基酸來(lái)調(diào)節(jié)腸道功能紊亂[8]。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表示大黃對(duì)于治療便秘具有一定的藥理學(xué)作用。

1.2 毒副作用

大黃除在《神農(nóng)本草經(jīng)》中列為下品，在《景岳全書(shū)》《本草便讀》記載為有毒之品以外，在其余古籍中均記載無(wú)毒。研究發(fā)現(xiàn)蒽醌類物質(zhì)既是大黃瀉下作用的主要活性物質(zhì)，也是大黃毒副作用的主要成分[9]。

1.2.1 腎毒性

針對(duì)不同性別采用不同劑量大黃素連續(xù)灌胃11周的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示：與同性別組內(nèi)比較，大黃高劑量組血清尿素氮(BUN)，肌酐(SCr)濃度明顯上升，超氧化物歧化酶(SOD)活力明顯降低，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量均上升，腎臟谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSHPx酶)活力，還原性谷胱甘肽與氧化型谷胱甘肽比值(GSH/GSSG)下降[10]。針對(duì)大黃鞣質(zhì)不同濃度對(duì)人腎小管上皮細(xì)胞毒性作用的細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大黃鞣質(zhì)腎細(xì)胞毒性較弱，100mg/L下有微弱毒性，可能與影響細(xì)胞周期與凋亡相關(guān)[11]。上述實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大黃的腎毒性機(jī)制可能與誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷、腎細(xì)胞凋亡、腎小管上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)及激活MAPK通路等有關(guān)，且與大黃劑量及服藥時(shí)間密切相關(guān)[9,12-14]。

1.2.2 對(duì)結(jié)直腸的影響

1.2.2.1 瀉劑依賴性便秘

取24只健康大鼠隨機(jī)分為兩組，大黃組100mg/(kg·d)起始喂養(yǎng)大黃且劑量每天成倍增加，至全部大鼠出現(xiàn)稀便又80%恢復(fù)正常大便時(shí)再大黃加倍，如此反復(fù)3次，共82天，最終劑量為6400mg/(kg·d)，停止喂養(yǎng)，后測(cè)量腸管長(zhǎng)度、碳末推進(jìn)長(zhǎng)度并評(píng)估腸道運(yùn)輸功能、血管活性腸肽(VIP)表達(dá)狀況，結(jié)果顯示大黃組碳末推進(jìn)長(zhǎng)度、腸道傳輸功能明顯低于對(duì)照組，結(jié)腸肌間神經(jīng)叢VIP含量明顯下降，結(jié)腸細(xì)胞結(jié)構(gòu)明顯退行性變，結(jié)腸肌間神經(jīng)叢內(nèi)未找到Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)[15,16]。故長(zhǎng)期大量口服大黃可能通過(guò)影響ICC影響結(jié)腸傳輸功能。

1.2.2.2 結(jié)腸黑變病

部分長(zhǎng)期使用刺激性瀉劑的便秘患者會(huì)出現(xiàn)腸黏膜褐色或黑色的色素沉著樣病變，稱為結(jié)腸黑變病(MC)。大黃，即是刺激性瀉劑中的一種。在對(duì)620例結(jié)腸黑變病進(jìn)行回顧性分析時(shí)，合并結(jié)直腸息肉者243例，其中，腺瘤樣息肉159例，絨毛狀-管狀腺瘤13例[17]。在擴(kuò)大研究對(duì)象，對(duì)13190名結(jié)腸鏡檢查者進(jìn)行調(diào)查時(shí)，發(fā)現(xiàn)有426例檢查者有MC，其中有398例長(zhǎng)期服用蒽醌類瀉劑，合并大腸息肉者157例，其中管狀腺瘤37.58%，相比較非MC患者合并大腸息肉者中17.27%的管狀腺瘤[18]，可以推斷結(jié)腸黑變病與結(jié)腸腫瘤可能有一定關(guān)系[19]。從上述實(shí)驗(yàn)可知，長(zhǎng)期服用蒽醌類瀉劑易引起結(jié)腸黑變病，而結(jié)腸黑變病與結(jié)腸腫瘤有一定關(guān)系。

1.2.3 肝毒性

在不同劑量大黃素連續(xù)灌胃健康大鼠30天對(duì)大鼠肝臟影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：與空白 組 比 較，大 黃 素 灌 胃 組 中，中[40mg/(kg·d)]、高[80mg/(kg·d)]劑量組堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、總膽汁酸(TBA)均顯著升高，且P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白3(MRP3)表達(dá)上，Na+?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)肽(Ntcp)、UGT1A1 mRNA表達(dá)下調(diào)。分析表示可能是較高濃度[40mg/(kg·d)、80mg/(kg·d)]大黃素連續(xù)給藥，使肝臟UGT1A1表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致膽紅素及膽汁酸代謝障礙，這可能是引起肝毒性的原因之一[13,20]。

可以發(fā)現(xiàn)，大黃主要成分中，同類成分對(duì)全身多臟器均有作用，不同成分會(huì)對(duì)同一器官組織產(chǎn)生相同或協(xié)同作用；且大黃的毒副作用與使用劑量、使用時(shí)間相關(guān)，短期對(duì)證使用治療作用大于毒副作用，長(zhǎng)期和(或)大劑量使用多毒副作用大于治療作用。

表1 大黃通瀉相關(guān)成分對(duì)人體器官作用表

2 減緩大黃毒副作用的方法

在臨床應(yīng)用中，減緩大黃毒副作用的方法有很多，除了規(guī)范使用療程、藥物炮制、控制劑量、改變用藥方式等方法之外，中藥配伍也是增效減毒的重要方式。

2.1 大黃藥對(duì)配伍

根據(jù)中藥的性味歸經(jīng)與辯證，將兩藥或多藥配伍使用，或增強(qiáng)療效，或減輕毒副作用，是中藥配伍的重要意義，亦是方劑配伍的獨(dú)特之處[21]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》指出：“藥有七情……有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者。凡此七情，合和視之，當(dāng)用相須、相使者良，勿用相惡、相反者。若有毒宜制，可用相畏、相殺者，不爾，勿合用也?！贝簏S作為便秘治療中非常重要的藥物，古籍中多有相使、相須、相畏、相殺藥對(duì)配伍以增效減毒，這對(duì)于現(xiàn)代大黃臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)意義，以下述為例，說(shuō)明大黃用于便秘的部分配伍：

2.1.1 大黃-牡丹

將140只SD小鼠隨機(jī)分為3組，分別予生理鹽水、果導(dǎo)片、大黃藥對(duì)喂飼，又另取140只健康雄性小鼠，同上給藥6天后檢測(cè)Na+-K+-ATPase活性實(shí)驗(yàn)(下文簡(jiǎn)稱為實(shí)驗(yàn)一)，發(fā)現(xiàn)相較于單純大黃組，大黃-牡丹組更能促進(jìn)腸推進(jìn)功能、抑制Na+-K+-ATPase活性，牡丹中含有丹皮酚成分，顯酸性，具清熱涼血作用，大黃-牡丹配伍后大黃總蒽醌成分的煎出量增加[22]；將萃取后的大黃-牡丹配伍藥液的蒽醌類成分經(jīng)紫外吸收?qǐng)D譜觀察變化，能夠得出與上述實(shí)驗(yàn)相似的結(jié)論[23]。因此在應(yīng)用大黃治療便秘患者時(shí)，可酌情配伍牡丹，在不影響處方整體瀉下作用的同時(shí)，能夠減少處方中大黃的劑量。

2.1.2 大黃-桃仁

大黃-桃仁配伍后同樣更促進(jìn)腸推進(jìn)功能，抑制健康雄性小鼠Na+-K+-ATPase活性，桃仁含脂肪酸成分，而富含脂肪酸的中藥均具有潤(rùn)腸通便之功效[22]，而通過(guò)紫外吸收?qǐng)D譜變化觀察，發(fā)現(xiàn)桃仁能增加大黃游離蒽醌類成分的溶出[23]。大黃-桃仁的瀉下作用顯著提高，與桃仁潤(rùn)腸通便功效與大黃瀉下作用疊加的功效。故在應(yīng)用治療便秘患者時(shí)，可采用大黃酌情配伍桃仁，保持了處方通瀉作用的同時(shí)減少了大黃的劑量。

2.1.3 大黃-甘草

大黃甘草湯對(duì)于腸道蠕動(dòng)的增效弱于同劑量的大黃水提液，甘草作用隨大黃劑量的增加而減弱，同時(shí)高劑量大黃配伍甘草后對(duì)小鼠肝臟的損傷明顯減輕[24]。通過(guò)高效液相色譜法比較藥物煎劑中蒽醌類成分含量，發(fā)現(xiàn)大黃甘草配伍后增加了大黃游離蒽醌類成分的溶出，甘草酸與結(jié)合蒽醌生成沉淀，降低了結(jié)合蒽醌的含量[25]。故在用大黃治療便秘時(shí)，可配伍甘草緩和毒性和瀉下之力。

2.1.4 大黃-枳實(shí)

在上文實(shí)驗(yàn)一研究中，發(fā)現(xiàn)大黃-枳實(shí)配伍后，腸推進(jìn)作用相較其他大黃藥對(duì)組較低，Na+-K+-ATPase活性較高[22]，枳實(shí)含橙皮苷等黃酮類化合物，可能引起大黃煎煮過(guò)程中的pH環(huán)境變化，使總蒽醌含量降低[26]。在枳實(shí)對(duì)于瀉劑依賴性便秘大鼠作用的研究中將68只雄性瀉劑依賴性便秘大鼠隨機(jī)分組，分別予生理鹽水、莫沙必利、枳實(shí)水提物灌胃2周后，發(fā)現(xiàn)中(2g/kg)、高(4g/kg)劑量枳實(shí)水提物可顯著改善瀉劑依賴性便秘大鼠的腸道動(dòng)力，促進(jìn)NF-H高分子量神經(jīng)絲生長(zhǎng)，促進(jìn)腸壁神經(jīng)元修復(fù)。雖然尚未明確枳實(shí)中哪種成分發(fā)揮主要促動(dòng)力作用及具體機(jī)制[27]，但研究中提示枳實(shí)可以減輕大黃對(duì)結(jié)腸細(xì)胞的損傷并促進(jìn)修復(fù)。

2.1.5 大黃-黃連

大黃-黃連組小鼠同樣腸推進(jìn)作用降低，健康雄性小鼠的Na+-K+-ATPase活性較高，分析考慮黃連的主要成分為小檗堿，具抗腹瀉作用，與大黃中的蒽醌類成分酸堿中和，減輕大黃毒副作用[22]。在分析大黃-黃連共煎液的pH值及蒽醌類成分含量，發(fā)現(xiàn)大黃與黃連配伍時(shí)，總蒽醌和蒽醌單體成分量是幾種藥對(duì)中最低，這個(gè)結(jié)論也與上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符[26]。

表2 大黃其他部分藥對(duì)配伍作用表

通過(guò)總結(jié)可以發(fā)現(xiàn)，大黃在與富含丹皮酚等酸性化合物的藥味配伍時(shí)，蒽醌類溶出量增加、瀉下作用增強(qiáng)；與含生物堿、黃酮類等堿性化合物的藥味配伍，可發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，降低蒽醌類的含量，瀉下作用減弱；與富含萜類等的化合物配伍則可能使藥味在大黃蒽醌類的酸性條件下發(fā)生水解反應(yīng)，影響瀉下作用[22]。

2.2 其他

2.2.1 炮制手法

通過(guò)藥物炮制，可糾正大黃過(guò)偏之性，增強(qiáng)其某方面的療效，拓寬其臨床應(yīng)用范圍。《湯液本草》：“太陽(yáng)陽(yáng)明、正陽(yáng)陽(yáng)明承氣湯中俱用酒浸，惟少陽(yáng)陽(yáng)明為下經(jīng)，故小承氣湯中不用酒浸也。雜方有生用者，有面理蒸熟者，其制不等”，《本草蒙筌》：“欲使上行，須資酒制。酒浸達(dá)巔頂上，酒洗至胃脘中。欲速生使，投滾湯一泡便吞；欲緩熟宜，同諸藥久煎方服”，《得配本草》：“欲速行、下行，生用；欲緩行，煎熟用；欲上行，酒浸炒用。破瘀血，韭汁炒；加殭蠶、姜糊丸，蜜湯下，治大頭瘟”。大黃熟制后可緩和生大黃的峻下作用，增強(qiáng)活血化瘀作用，生、熟大黃的瀉下作用表現(xiàn)為“生瀉熟緩”，活血化瘀作用方面則體現(xiàn)為“生效熟增”，當(dāng)生大黃炮制為熟大黃后，蒽醌苷類成分含量降低了約1倍，其中大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷已檢測(cè)不到，相應(yīng)的蒽醌苷元類成分含量則增加了約1倍[28]。在對(duì)健康大鼠分別灌胃生大黃、煨大黃10天，后評(píng)價(jià)大鼠胃腸功能，發(fā)現(xiàn)與等劑量生大黃組相比，煨大黃各劑量大鼠體質(zhì)量，小腸推進(jìn)率，血清胃泌素(GAS)，白介素-10(IL-10)，血漿胃動(dòng)素(MTL)含量均有不同程度的升高；胃系數(shù)、胃內(nèi)容物殘留率和TNF-α含量均有不同程度的降低[29]。所以，大黃的規(guī)范炮制是使用前必不可少的工序。

2.2.2 大黃規(guī)范化應(yīng)用

通過(guò)大黃的規(guī)范化應(yīng)用也可以一定程度上規(guī)避上述毒副作用。根據(jù)最新指南，大黃應(yīng)作為短期內(nèi)慢性便秘的二線治療藥物[30]，尤其適合于老年便秘患者[31,32]、糖尿病便秘患者[33,34]、阿片引起的便秘(OIC)[33,35]的癥狀快速緩解；含有大黃的經(jīng)方在使用方法中也提到應(yīng)“中病即止”。目前大黃有多種給藥方式可以考慮，除口服外，還有大黃外用法，如穴位貼敷治療，都有良好的臨床療效[34,36-39]。

3 討論

綜上所述，大黃是“四大國(guó)藥”之一，多成分、多功效[5]，通中有泄，泄中有通，其中起通瀉作用的主要成分存在肝腎毒性、結(jié)直腸影響等毒副作用，包括誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷、造成腎細(xì)胞凋亡、腎小管上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)、瀉劑結(jié)腸、結(jié)腸黑變病等，臨床應(yīng)用也缺少規(guī)范。通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)、古籍的整理、分析發(fā)現(xiàn)中藥配伍(通過(guò)配伍的相須、相使、相畏、相殺)、藥物炮制、多方式給藥等方法，能夠增效和(或)減毒。規(guī)范應(yīng)用(短期應(yīng)用，聯(lián)合應(yīng)用，“中病即止”)、合理配伍可使大黃在臨床中的使用更加廣泛。