直腸癌術(shù)前放療危及器官與臨床靶區(qū)自動(dòng)勾畫(huà)的可行性研究

薛濤，吳迪，劉雙童，盧曉巖，張恒，秦浩人，李海鵬，孫婉君，王輝

1.天津市人民醫(yī)院放療科，天津 300121；2.天津市人民醫(yī)院腫瘤科，天津 300121；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，天津 300193

前言

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)［1］。據(jù)2020年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，結(jié)直腸癌位居全球癌癥發(fā)病率第3位、死亡率第2 位［2］。直腸癌位置低、相鄰器官解剖關(guān)系復(fù)雜，導(dǎo)致手術(shù)清除不徹底，術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)［3］。放射治療在直腸癌綜合治療中有著重要的地位，可以為部分直腸癌患者降低腫瘤分期，提供手術(shù)機(jī)會(huì)，提高保肛率，改善患者的生活質(zhì)量，降低局部復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期，術(shù)前同步放、化療是局部晚期不可手術(shù)切除直腸癌的首選治療方案［4-5］。

精確放療技術(shù)要求放療醫(yī)師嚴(yán)格準(zhǔn)確定義臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume,CTV）和危及器官（Organ at Risk,OAR）輪廓并逐層精準(zhǔn)勾畫(huà)，以保證在腫瘤靶區(qū)精確照射前提下，最大限度保護(hù)OAR［6-7］。然而手動(dòng)勾畫(huà)不僅復(fù)雜繁瑣、耗時(shí)耗力，還受到醫(yī)生對(duì)腫瘤學(xué)、解剖學(xué)的掌握程度和臨床經(jīng)驗(yàn)、影像質(zhì)量等主、客觀因素的影響，且同一勾畫(huà)者在不同勾畫(huà)中也會(huì)有偏差［8］。自動(dòng)勾畫(huà)軟件可以提高勾畫(huà)效率，減少人工勾畫(huà)之間的個(gè)體差異［9］。本研究使用AccuLearning平臺(tái)構(gòu)建并訓(xùn)練自動(dòng)勾畫(huà)模型，配合使用AccuContour軟件，對(duì)直腸癌術(shù)前容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療患者的CTV與OAR進(jìn)行自動(dòng)勾畫(huà)，通過(guò)比較自動(dòng)勾畫(huà)與手工勾畫(huà)的幾何輪廓和劑量學(xué)各項(xiàng)參數(shù)精度，來(lái)探討其應(yīng)用于臨床的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取自2019年3月至2020年11月于天津市人民醫(yī)院放療科治療的133 例直腸癌術(shù)前患者容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃，其中，男99 例，女34 例；年齡24～85歲，平均（60.49±10.60）歲。

1.2 定位設(shè)備及方法

所有患者CT 定位前1 h 均排空大、小便，飲用加入泛影葡胺20 mL 的1 000 mL 水，然后等待1 h 后再行CT 掃描，以充盈膀胱，顯影小腸。掃描時(shí)患者仰臥位，雙手抱肘置于額頭，熱塑體膜固定。采用美國(guó)GE 公司16排大孔徑CT 模擬機(jī)定位，由激光燈系統(tǒng)、螺旋CT和各種模擬軟件構(gòu)成。掃描參數(shù)：電壓150 kV，電流300 mAs。掃描范圍：上界自膈頂水平，下界至股骨中段水平；重建層厚：3.75 mm，完成后將圖像傳至飛利浦Pinnacle39.10治療計(jì)劃系統(tǒng)。

1.3 自動(dòng)勾畫(huà)系統(tǒng)

本研究應(yīng)用廈門Manteia 公司開(kāi)發(fā)的放療圖像處理軟件AccuContour 以及自主訓(xùn)練平臺(tái)AccuLearning構(gòu)建自動(dòng)勾畫(huà)系統(tǒng)［10］。AccuContour 軟件本身內(nèi)置了多種常見(jiàn)的OAR和靶區(qū)的自動(dòng)勾畫(huà)［11］，同時(shí)也可導(dǎo)入由AccuLearning 平臺(tái)訓(xùn)練出的自動(dòng)勾畫(huà)模型。AccuLearning 是深度學(xué)習(xí)自主訓(xùn)練平臺(tái)，它支持由用戶導(dǎo)入的數(shù)據(jù)集來(lái)訓(xùn)練定制化的自動(dòng)勾畫(huà)模型。數(shù)據(jù)集的預(yù)處理分為以下3 個(gè)步驟：（1）ROI命名映射。DICOM 結(jié)構(gòu)文件中的ROI名稱可能包含有拼寫(xiě)錯(cuò)誤或多種命名方式，ROI命名映射是指自動(dòng)統(tǒng)計(jì)ROI名稱并按照萊文斯坦距離進(jìn)行排序，將其映射到統(tǒng)一的ROI目標(biāo)命名；（2）Z-Score 標(biāo)準(zhǔn)化。深度學(xué)習(xí)的模型性能會(huì)受到數(shù)據(jù)集內(nèi)數(shù)值變化的影響，Z-Score標(biāo)準(zhǔn)化以每個(gè)病例為單位，統(tǒng)計(jì)其圖像的均值和標(biāo)準(zhǔn)差，將圖像減去均值后再除以方差，達(dá)到數(shù)值范圍統(tǒng)一同時(shí)不損失原始分布的目的；（3）體素間距重采樣。出于特定的臨床考慮，對(duì)于不同的病例會(huì)使用不同的重建方案以及不同的切片厚度和體素間距，本研究中將體素間距統(tǒng)一重采樣為1.0 mm×1.0 mm，以減小不同病例間的空間尺度差異性。

本研究中，模型需要進(jìn)行100 輪訓(xùn)練，每輪訓(xùn)練包含200 次迭代，一次完整的迭代流程包括數(shù)據(jù)增強(qiáng)、窗口采樣、網(wǎng)絡(luò)前向傳播和損失函數(shù)優(yōu)化。數(shù)據(jù)增強(qiáng)是指以一定的概率對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行隨機(jī)變換，包含0.80 至1.25 倍數(shù)的縮放、-30°至30°的旋轉(zhuǎn)等空間變換、圖像直方圖非線性變換、高斯噪聲變換等。窗口采樣是指以固定大小320×320像素的窗口，隨機(jī)選擇窗口中心點(diǎn)對(duì)圖像進(jìn)行裁剪。模型的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)采用U-Net，損失函數(shù)采用交叉熵和Dice 損失以1：1 的權(quán)重進(jìn)行融合。

AccuLearning 訓(xùn)練產(chǎn)出的模型被導(dǎo)入至AccuContour 進(jìn)行使用，AccuContour 對(duì)圖像的自動(dòng)勾畫(huà)分為以下3 個(gè)步驟：（1）圖像預(yù)處理。執(zhí)行與AccuLearning 相同的Z-Score標(biāo)準(zhǔn)化及體素間距重采樣；（2）模型預(yù)測(cè)。使用導(dǎo)入的自動(dòng)勾畫(huà)模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，得到初步勾畫(huà)結(jié)果；（3）勾畫(huà)后處理。過(guò)濾勾畫(huà)中存在的體積偏小的碎塊，并基于B樣條插值技術(shù)對(duì)輪廓進(jìn)行平滑處理，生成最終的DICOM結(jié)構(gòu)文件。

1.4 自動(dòng)、手動(dòng)勾畫(huà)CTV與OAR的幾何輪廓評(píng)價(jià)

在飛利浦Pinnacle39.10 治療計(jì)劃系統(tǒng)中，133 例直腸癌患者的CTV 和OAR 均在定位CT 圖像上，由同一放療醫(yī)師對(duì)照核磁共振影像資料，參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)手動(dòng)勾畫(huà)，OAR 包括膀胱、小腸、左股骨頭、右股骨頭等，并經(jīng)兩名副主任醫(yī)師進(jìn)行器官勾畫(huà)核對(duì)校準(zhǔn)［12-13］。隨機(jī)分組，訓(xùn)練集65 例，驗(yàn)證集16 例，測(cè)試集52 例，其中，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集傳入AccuLearning 平臺(tái)用于訓(xùn)練自動(dòng)勾畫(huà)模型，測(cè)試集則傳入AccuContour軟件進(jìn)行自動(dòng)勾畫(huà)。

以醫(yī)生手工勾畫(huà)輪廓為“金標(biāo)準(zhǔn)”，采用體積差異（ΔV）、Dice 相似性系數(shù)（DSC）、Jaccard 系數(shù)（JAC）、敏感性指數(shù)（SI）、包容性系數(shù)（lncl）、質(zhì)心偏差（DC）、Hausdorff 距離（HD）等參數(shù)，來(lái)評(píng)估AccuContour 軟件自動(dòng)勾畫(huà)CTV、OAR 輪廓的準(zhǔn)確性。

1.5 評(píng)價(jià)參數(shù)

ΔV：自動(dòng)與手動(dòng)勾畫(huà)在輪廓體積上的差異，越接近于0，表明兩者體積上差異越小，其中，Vref為參考勾畫(huà)的體積，Vauto為自動(dòng)勾畫(huà)的體積，公式如下所示：

DSC：自動(dòng)與手動(dòng)勾畫(huà)在輪廓體積上的重合度，DSC 值為0～1，DSC 值為0 時(shí)表示兩個(gè)輪廓完全不重合，DSC 值為1 時(shí)表示兩個(gè)輪廓體積完全重合，公式如下所示：

JAC：自動(dòng)與手動(dòng)勾畫(huà)輪廓的交集與兩者并集的比值，用以比較兩組勾畫(huà)輪廓間的相似性與差異性。JAC 的范圍為0～1，JAC 為0 時(shí)表示自動(dòng)勾畫(huà)的結(jié)果與人工勾畫(huà)完全不相符，JAC 為1 時(shí)表明自動(dòng)勾畫(huà)的結(jié)果與人工勾畫(huà)完全一致，公式如下所示：

SI：自動(dòng)與手動(dòng)勾畫(huà)輪廓的交集與手工勾畫(huà)輪廓中的比值。SI值的范圍為0～1，SI為0 時(shí)表明自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果與手動(dòng)勾畫(huà)無(wú)交集，SI為1時(shí)表明自動(dòng)勾畫(huà)的輪廓完全包含手動(dòng)勾畫(huà)，公式如下所示：

Incl：自動(dòng)與手動(dòng)勾畫(huà)輪廓的交集與自動(dòng)勾畫(huà)輪廓中的比值。IncI值的范圍為0～1，IncI為0時(shí)表示兩組勾畫(huà)輪廓無(wú)交集，Incl 為1 時(shí)表明人工勾畫(huà)輪廓完全包含自動(dòng)勾畫(huà)輪廓，公式如下所示：

DC：自動(dòng)與手動(dòng)勾畫(huà)輪廓質(zhì)心之間的距離（單位mm），用來(lái)評(píng)價(jià)兩組輪廓之間的總體位置偏差。DC數(shù)值越大，說(shuō)明兩組勾畫(huà)輪廓之間在位置上偏差越遠(yuǎn)。公式如下所示：

HD：自動(dòng)與手動(dòng)勾畫(huà)輪廓兩組點(diǎn)集在三維空間上的最大距離（單位mm），公式如下所示：

1.6 自動(dòng)勾畫(huà)、手動(dòng)勾畫(huà)CTV和OAR劑量學(xué)評(píng)價(jià)

采用飛利浦Pinnacle39.10 治療計(jì)劃系統(tǒng)，133 例直腸癌患者容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃均采用射線能量6 MV X 線，單、雙弧SmartArc 優(yōu)化方式，機(jī)架角180°～181°，靶區(qū)處方劑量1.8 Gy/25 f，劑量覆蓋95%以上；OAR 限量要求：膀胱V35＜50%、V40＜40%、平均劑量（Dmean）＜35 Gy；左、右股骨頭V40＜5%、Dmean＜30 Gy；小腸最大劑量（Dmax）＜50 Gy，Dmean＜25 Gy。Vx表示接受xGy照射的體積占整個(gè)器官照射體積的百分比［14］。

將52例自動(dòng)勾畫(huà)CTV 和OAR后的測(cè)試病例，應(yīng)用上述限定條件，進(jìn)行計(jì)劃優(yōu)化及計(jì)算，生成對(duì)照計(jì)劃，與人工勾畫(huà)CTV 和OAR 的原始計(jì)劃對(duì)比，通過(guò)劑量分布圖、劑量-體積直方圖（DVH），按照國(guó)際輻射單位和測(cè)量委員會(huì)（ICRU）83 號(hào)報(bào)告要求，進(jìn)行兩組計(jì)劃臨床劑量學(xué)比對(duì)［15］。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Graph Pad 9.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnov 法檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M（Q1,Q3）表示，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 幾何輪廓參數(shù)對(duì)比

幾何輪廓參數(shù)比較見(jiàn)表1，DSC、JAC、SI、IncI、ΔV、DC、HD 對(duì)比，優(yōu)劣順序依次為：右股骨頭、左股骨頭、膀胱、CTV、小腸。CTV、OAR圖像比較見(jiàn)圖1、圖2。圖內(nèi)藍(lán)色輪廓為自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果，紅色輪廓為手動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果。

圖1 自動(dòng)勾畫(huà)與手動(dòng)勾畫(huà)CTV 幾何輪廓比較Figure 1 Comparison of automatic and manual segmentations of CTV

表1 AccuContour 軟件自動(dòng)勾畫(huà)52例直腸癌術(shù)前調(diào)強(qiáng)治療患者CTV、OAR與手工勾畫(huà)幾何輪廓參數(shù)比較Table 1 Comparison of manual segmentation results and AccuContour automatic segmentation results of CTV and OAR for preoperative VMAT for 52 cases of rectal cancer

2.2 劑量學(xué)參數(shù)對(duì)比

自動(dòng)勾畫(huà)與手工勾畫(huà)的劑量學(xué)參數(shù)比較見(jiàn)表2。CTV D95、膀胱V30、小腸Dmean比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余均無(wú)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 自動(dòng)勾畫(huà)與手工勾畫(huà)的劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of dosimetric parameters between automatic and manual segmentations(Mean±SD)

表2 自動(dòng)勾畫(huà)與手工勾畫(huà)的劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of dosimetric parameters between automatic and manual segmentations(Mean±SD)

參數(shù)CTV D95/Gy膀胱Dmean/Gy V30/%V40/%小腸Dmean/Gy Dmax/Gy左股骨頭Dmean/Gy V40/%右股骨頭Dmean/Gy V40/%手動(dòng)46.89±0.47自動(dòng)44.67±5.53 t值2.820 P值0.007 32.46±3.64 53.00±8.00 30.00±6.70 32.65±2.02 52.00±8.00 30.00±6.20 0.410 2.670 0.692 0.697 0.012 0.492 25.30±2.63 49.23±0.98 23.71±4.35 49.28±1.11 3.132 0.413 0.003 0.681 23.67±4.57 1.00±0.32 23.56±4.59 1.00±0.26 1.689 0.255 0.094 0.786 24.46±4.68 1.00±0.34 24.57±4.74 1.00±0.33 1.657 0.240 0.104 0.811

3 討論

近年來(lái)，隨著人工智能應(yīng)用于腫瘤放療，基于圖譜、深度學(xué)習(xí)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的自動(dòng)勾畫(huà)技術(shù)在國(guó)內(nèi)外相繼開(kāi)發(fā)，其準(zhǔn)確度也隨之得到重視，并且逐漸成為學(xué)者們的研究熱點(diǎn)［16-17］。有學(xué)者認(rèn)為影響自動(dòng)勾畫(huà)效果不僅包括幾何準(zhǔn)確性還應(yīng)包括劑量學(xué)的準(zhǔn)確性［18］。鮮利勛等［19］對(duì)食管癌放療的劑量學(xué)參數(shù)研究幾何指標(biāo)評(píng)價(jià)自動(dòng)勾畫(huà)輪廓準(zhǔn)確度的可行性研究，提出對(duì)于自動(dòng)勾畫(huà)系統(tǒng)不僅要評(píng)價(jià)幾何指標(biāo)還要加入劑量學(xué)參數(shù)。本研究應(yīng)用AccuContour 軟件及定制化自動(dòng)勾畫(huà)模型在直腸癌術(shù)前容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療中CTV 和OAR 的勾畫(huà)，進(jìn)行幾何輪廓和劑量學(xué)參數(shù)評(píng)價(jià)。

有學(xué)者認(rèn)為DSC＞0.7，表示自動(dòng)與手動(dòng)勾畫(huà)重合度高［20］。在本研究中，幾何輪廓的DSC 值均大于0.8，綜合JAC、ΔV%、HD、DC 等各項(xiàng)指標(biāo)，評(píng)估優(yōu)劣順序?yàn)椋河夜晒穷^、左股骨頭、膀胱、小腸、CTV。因?yàn)楣晒穷^電子密度高，CT 值與周圍組織形成較為鮮明的差異［21］，所以自動(dòng)勾畫(huà)效果好。左、右股骨頭的劑量學(xué)參數(shù)Dmean、V40無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

膀胱在勾畫(huà)體積上的差異，未影響其劑量學(xué)參數(shù)Dmean及V40，但在V30上出現(xiàn)差異（P＜0.05），研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)膀胱自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果與其充盈程度有關(guān)，充盈越好，膀胱與周圍的脂肪組織密度差異越大［22］，自動(dòng)勾畫(huà)越容易識(shí)別，而充盈不足，膀胱頂部容積減小，局部增厚的膀胱壁被腸管阻隔，則自動(dòng)勾畫(huà)欠佳（圖2膀胱a～d）。

小腸的劑量學(xué)參數(shù)Dmax比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而Dmean存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），推斷是由于自動(dòng)勾畫(huà)與人工勾畫(huà)的小腸體積不同所致，小腸與周圍相鄰組織密度近似［23］，自動(dòng)勾畫(huà)對(duì)小腸鄰近的其它正常組織鑒別差，如男性患者的精索（圖2小腸a）、女性患者的附件（圖2小腸d）、髂總動(dòng)脈（圖2小腸b）都包含在小腸勾畫(huà)中，有的在同一層面內(nèi)勾畫(huà)范圍欠缺（圖2小腸c），自動(dòng)勾畫(huà)在計(jì)劃靶區(qū)上下3層范圍內(nèi)的小腸包含不完整（圖2小腸e）。

圖2 自動(dòng)勾畫(huà)與手動(dòng)勾畫(huà)OAR比較Figure 2 Comparison of automatic and manual segmentations of OAR

在CTV 自動(dòng)勾畫(huà)中，未包括腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤侵犯前列腺的部分（圖1a）；高位直腸癌患者預(yù)防區(qū)前界勾畫(huà)范圍不足（圖1b）；CTV 上、下界的勾畫(huà)范圍欠缺（圖1c）。分析其原因是由于訓(xùn)練集未根據(jù)患者直腸病變位置細(xì)化分組，而導(dǎo)致自動(dòng)勾畫(huà)對(duì)CTV 界定范圍不清，始末層識(shí)別準(zhǔn)確性差，加上CT圖像對(duì)直腸癌軟組織、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤侵犯周圍的組織識(shí)別效果欠佳［24］，而導(dǎo)致CTV 自動(dòng)勾畫(huà)范圍不夠，體現(xiàn)在劑量學(xué)參數(shù)上D95與手動(dòng)勾畫(huà)有偏差。

綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)自動(dòng)勾畫(huà)的幾何精度越高，其劑量學(xué)參數(shù)越接近于手動(dòng)勾畫(huà)，總體上正常組織的勾畫(huà)要好于腫瘤靶區(qū)。因患者腫瘤的部位、生物學(xué)行為及定位掃描時(shí)膀胱充盈狀態(tài)、正常組織密度不同等因素影響軟件對(duì)CT 圖像的識(shí)別，使得自動(dòng)勾畫(huà)的CTV 和OAR 幾何輪廓與手動(dòng)勾畫(huà)有偏差，從而導(dǎo)致某些部位在相關(guān)劑量學(xué)參數(shù)上產(chǎn)生差異。自動(dòng)勾畫(huà)應(yīng)用于臨床時(shí)，醫(yī)生還要依據(jù)腫瘤分期不同、大小、位置、周圍侵襲范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部位等大量臨床資料，采用MR、PET-CT 等多模態(tài)影像融合技術(shù)，對(duì)自動(dòng)勾畫(huà)的器官輪廓進(jìn)行檢查手工修改后才能用于計(jì)劃設(shè)計(jì)，以確?；颊叻暖焺┝康木珳?zhǔn)［25］。

本研究存在的局限性：因133 例患者資料隨機(jī)分為65 例訓(xùn)練集、16 例驗(yàn)證集、52 例測(cè)試集，在訓(xùn)練集中，未根據(jù)患者直腸病變位置進(jìn)行高、中、低位再細(xì)化分組，采取分別訓(xùn)練，而導(dǎo)致自動(dòng)勾畫(huà)對(duì)CTV 界定范圍不清，始末層識(shí)別準(zhǔn)確性差，后續(xù)將收集更多患者資料，設(shè)定腫瘤高位、中位、低位3 個(gè)不同訓(xùn)練組，對(duì)照相應(yīng)位置的病例做測(cè)試，以提高自動(dòng)勾畫(huà)系統(tǒng)準(zhǔn)確性。

在直腸癌術(shù)前容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療中，本研究所采用的自動(dòng)勾畫(huà)系統(tǒng)，對(duì)于CTV 和OAR 的自動(dòng)勾畫(huà)有一定準(zhǔn)確性，為臨床醫(yī)生節(jié)省大量時(shí)間，提高了工作效率。