分清化濁膠囊治療特發(fā)性膜性腎病濕熱瘀阻證的臨床觀察※

平高華,楊 薇,高 峰,劉光珍

（山西省中醫(yī)院,山西 太原 030012）

膜性腎?。╩embranous nephropathy,MN）是目前引起成人腎病綜合征的主要病因之一,臨床發(fā)病率較高,且有年輕化趨勢(shì)[1]。該病病理表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積,伴基底膜彌漫增厚[1]。臨床將目前病因尚未明確的MN統(tǒng)稱為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy,IMN）。MN診療指南提出的IMN治療方案是在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）滴定的基礎(chǔ)上,給予激素加環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司等免疫抑制劑,雖然取得了一定的臨床療效,但因療程較長(zhǎng)及不可預(yù)期的藥物毒副作用,可能會(huì)導(dǎo)致肝腎功能受損,甚至造成終末期腎臟?。╡nd stage renal disease,ESRD）的發(fā)生[2],所以臨床還須研究新的治療方案,改善該病的療效和預(yù)后。本研究采用分清化濁膠囊治療IMN濕熱瘀阻證取得了一定的療效,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年8月至2021年5月山西省中醫(yī)院收治的IMN濕熱瘀阻證患者70例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組35例。對(duì)照組男19例,女16例；年齡20～65歲,平均（44.1±10.2）歲；平均病程（8.9±4.2）個(gè)月。觀察組男20例,女15例；年齡20～64歲,平均（40.4±9.8）歲；平均病程（9.2±4.0）個(gè)月。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（審批號(hào)：SZYLY2020KY-0507）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《腎臟病學(xué)》（第3版）中IMN的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]和《腎活檢病理學(xué)》（第4版）中IMN的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。腎臟組織活檢確診為膜性腎?、衿?、Ⅱ期,且符合腎病綜合征的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中慢性腎炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。主癥：水腫明顯,咽喉腫痛,小便黃赤、灼熱,面色黧黑或晦暗；次癥：口苦或口干,脘悶納呆,口干不欲飲,肌膚甲錯(cuò),或肢體麻木；舌脈象：舌質(zhì)暗,有瘀斑,苔黃膩,脈滑數(shù)。符合濕熱瘀阻之主癥、舌象、脈象者即可診斷濕熱瘀阻證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn),腎功能正常；年齡18～70歲,性別不限；血肌酐（Cr）≤133μmol/L或內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）≤60 mL/（min·1.73 m2）；簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 各種繼發(fā)性膜性腎病者；妊娠或哺乳期女性；合并肝硬化失代償期、惡性腫瘤或造血系統(tǒng)障礙等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；開(kāi)始研究前3個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死、腦梗死或腦出血等心腦血管事件者；合并嚴(yán)重的心律失常或心力衰竭,且美國(guó)紐約心臟學(xué)會(huì)心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)以上者；有嚴(yán)重感染性疾病者；有明確血栓形成者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 治療期間,自然脫落或失訪者；依從性差而間斷服藥或未服藥者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者；出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)病或病情惡化者。

2 治療方法

兩組患者均予低鹽、低脂飲食,控制血壓為140/90 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 k Pa）以下,并對(duì)癥給予調(diào)脂、抗血小板聚集、抗凝治療,具體藥物如下。阿托伐他汀鈣片[齊魯制藥（海南）有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20193144]口服,每次20 mg,每日1次；若血漿白蛋白＜25 g/L,給予阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.,國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021）口服,每次0.1 g,每日1次；低分子量肝素鈣注射液（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20063910）皮下注射,每次4 100 IU,每日1次。

2.1 對(duì)照組 給予氯沙坦鉀片治療。氯沙坦鉀片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143030）口服,每次50 mg,每日1～2次,根據(jù)血壓調(diào)整劑量,血壓≥90/60 mm Hg為標(biāo)準(zhǔn)。治療16周。

2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合分清化濁膠囊治療。分清化濁膠囊（山西省中醫(yī)院院內(nèi)制劑,晉藥制字AZ20080290,由白花蛇舌草、當(dāng)歸、防風(fēng)、桑螵蛸、廣藿香、茵陳、半枝蓮、萆薢、芡實(shí)、穿山龍、川芎、牛膝、石菖蒲、陳皮、豬苓、甘草等組成）口服,每次4粒,每日3次。治療16周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①24 h尿蛋白定量：分別于治療前及治療第4、8、12、16周留取患者24 h尿液,記錄尿量,留取標(biāo)本10 mL,采用焦焙酚紅法檢測(cè)24 h尿蛋白定量水平。②肝功能指標(biāo)：抽取患者空腹靜脈血5 mL,離心（半徑10 cm,轉(zhuǎn)速3 000 r/min）取上層血清,采用乳酸脫氫酶法檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）,采用蘋果酸脫氫酶法（MDH）法檢測(cè)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）,采用溴甲酚綠法檢測(cè)血漿白蛋白。③腎功能指標(biāo)：抽取患者空腹靜脈血5 mL,離心（半徑10 cm,轉(zhuǎn)速3 000 r/min）取上層血清,采用尿素酶-谷氨酸脫氫酶法檢測(cè)血尿素氮,采用酶法檢測(cè)血肌酐。④中醫(yī)證候積分：分別對(duì)水腫、腰痛固定或呈刺痛、面色黧黑或晦暗、口苦、口干、不欲飲、胸悶納呆、肌膚甲錯(cuò)、肢體麻木等進(jìn)行評(píng)分,按嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕度、中度、重度,分別計(jì)0、1、2、3分。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療16周后評(píng)定。①中醫(yī)證候療效。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》及中醫(yī)證候積分改善情況制定[4]。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少75%～＜95%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn),證候積分減少30%～＜75%；無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善,甚至加重,證候積分減少不足30%?？傆行В脚R床痊愈＋顯效＋有效。②臨床療效。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》及指標(biāo)改善情況制定[4]。臨床控制：尿常規(guī)檢查尿蛋白陰性或24 h尿蛋白定量正常,血漿白蛋白＞35 g/L,腎功能正常；顯效：24 h尿蛋白定量減少≥40%,血漿白蛋白升高≥40%,腎功能正常；有效：24 h尿蛋白定量減少＜40%,血漿白蛋白升高＜40%,腎功能正常；無(wú)效：尿蛋白無(wú)減少或增加,血漿白蛋白無(wú)減少或增加,腎功能正常?？傆行В脚R床控制＋顯效＋有效。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

（1）24 h尿蛋白定量比較 治療前及治療第4周,兩組患者24 h尿蛋白定量比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療第8周,觀察組24 h尿蛋白低于對(duì)照組（P＜0.05）,但組間比較無(wú)差異（P＞0.05）。治療第12、16周,兩組患者24 h尿蛋白定量均低于治療前（P＜0.05）,且觀察組低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組特發(fā)性膜性腎病濕熱瘀阻證患者治療各時(shí)間點(diǎn)24 h尿蛋白定量比較（g/L,±s）

表1 兩組特發(fā)性膜性腎病濕熱瘀阻證患者治療各時(shí)間點(diǎn)24 h尿蛋白定量比較（g/L,±s）

注：與本組治療前比較,△P＜0.05；與對(duì)照組同期比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療第4周 治療第8周觀察組 35 6.27±2.17 5.97±1.98 5.21±1.78△對(duì)照組 35 6.62±2.45 6.13±2.29 6.05±1.82組別 例數(shù) 治療第12周 治療第16周觀察組 35 3.65±1.21△▲ 3.44±0.84△▲對(duì)照組 35 4.56±0.99△ 3.98±1.21△

（2）肝功能指標(biāo)比較 治療前及治療第4、8、12、16周,兩組患者ALT、AST比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前及治療第4周,兩組患者血漿白蛋白比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療第8、12、16周,兩組患者血漿白蛋白均高于治療前（P＜0.05）,且治療第12、16周觀察組高于同期對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組特發(fā)性膜性腎病濕熱瘀阻證患者治療各時(shí)間點(diǎn)肝功能指標(biāo)比較（g/L,±s）

表2 兩組特發(fā)性膜性腎病濕熱瘀阻證患者治療各時(shí)間點(diǎn)肝功能指標(biāo)比較（g/L,±s）

注：與本組治療前比較,△P＜0.05；與對(duì)照組同期比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 谷草轉(zhuǎn)氨酶 血漿白蛋白觀察組 35 治療前 20.37±3.74 17.27±3.07 21.12±5.36治療第4周 21.25±2.41 16.45±2.50 22.21±3.21治療第8周 19.91±3.90 16.01±3.15 23.41±3.28△治療第12周 20.39±2.20 18.09±2.50 30.23±2.26△▲治療第16周 20.12±3.21 17.23±3.26 38.52±2.44△▲對(duì)照組 35 治療前 19.23±3.32 18.12±5.30 20.07±4.24治療第4周 17.83±2.09 18.44±3.29 21.53±3.89治療第8周 18.18±2.35 17.26±4.60 23.12±2.59△治療第12周 17.90±2.04 17.34±2.26 29.74±2.59△治療第16周 18.05±3.41 17.54±2.10 34.51±3.41△

（3）腎功能指標(biāo)比較 治療前及治療第4、8、12、16周,兩組患者BUN、Cr比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組特發(fā)性膜性腎病濕熱瘀阻證患者治療各時(shí)間點(diǎn)腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組特發(fā)性膜性腎病濕熱瘀阻證患者治療各時(shí)間點(diǎn)腎功能指標(biāo)比較（±s）

組別 例數(shù) 時(shí)間 血尿素氮（mmol/L） 血肌酐（μmol/L）觀察組 35 治療前 4.62±1.65 55.99±7.97治療第4周 4.80±1.47 57.21±6.34治療第8周 5.01±1.38 59.45±4.68治療第12周 4.91±1.45 60.33±5.44治療第16周 5.03±0.54 59.23±6.14對(duì)照組 35 治療前 5.32±1.43 59.11±6.32治療第4周 5.25±1.54 61.23±7.88治療第8周 5.34±1.46 58.24±7.19治療第12周 5.14±1.69 60.24±5.65治療第16周 5.06±0.99 60.12±5.86

（4）中醫(yī)證候療效比較 觀察組中醫(yī)證候總有效率為91.43%（32/35）,高于對(duì)照組的80.00%（28/35）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組特發(fā)性膜性腎病濕熱瘀阻證患者中醫(yī)證候療效比較[例（%）]

（5）臨床療效比較 觀察組治療總有效率為85.71%（30/35）,高于對(duì)照組的77.14%（27/35）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組特發(fā)性膜性腎病濕熱瘀阻證患者臨床療效比較[例（%）]

4 討論

IMN臨床表現(xiàn)主要為腎病綜合征范圍內(nèi)的蛋白尿,也可見(jiàn)到非腎病綜合征范圍內(nèi)的蛋白尿,該病近年來(lái)發(fā)病率逐年升高,已經(jīng)超過(guò)Ig A腎病,成為腎病科住院患者的第二大疾病[5]。IMN患者經(jīng)過(guò)ACEI/ARB為主的基礎(chǔ)治療后,約1/3可自發(fā)緩解,但仍有2/3患者表現(xiàn)為終身蛋白尿,甚至進(jìn)展為ESRD,造成不可估量的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[6]。IMN治療過(guò)程較長(zhǎng),影響因素較多,其中蛋白尿是重要因素之一,也是評(píng)價(jià)IMN病情是否緩解的主要觀察指標(biāo)[7]。隨著腎穿刺活檢的普及和深入,臨床發(fā)現(xiàn)大量蛋白尿可造成腎臟腎小球足細(xì)胞損傷、腎小球硬化、腎小管損傷、腎間質(zhì)纖維化[8-9],因此,長(zhǎng)期有效降低蛋白尿,可減少水腫、血栓、高脂血癥等并發(fā)癥的發(fā)生,從而降低ESRD發(fā)生率。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)“膜性腎病”病名的記載,根據(jù)其主要臨床癥狀,可將其歸于“水腫”“尿濁”等范疇?！端貑?wèn)·水熱穴論》載：“腎者,至陰也,至陰者盛水也；肺者,太陰也,少陰者冬脈也。故其本在腎,其末在肺,皆積水也。”《素問(wèn)·至真要大論》載：“諸濕腫滿,皆屬于脾。”可見(jiàn),水腫的形成與肺、脾、腎有密不可分的關(guān)系,肺失通調(diào)、脾失健運(yùn)、腎失開(kāi)闔、膀胱氣化失司均可導(dǎo)致水液泛溢肌膚,形成水腫。

現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)該病的治療多有見(jiàn)解,陳以平教授認(rèn)為,膜性腎病的病機(jī)是虛、濕、瘀、熱共同作用,以脾虛濕熱、瘀阻脈絡(luò)為辨證要點(diǎn)[10]。王小琴教授認(rèn)為,膜性腎病的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),其本為脾腎氣虛,進(jìn)而發(fā)展為脾腎陽(yáng)虛、氣陰兩虛,晚期可見(jiàn)陰陽(yáng)失衡,其標(biāo)包括濕、熱、瘀、毒,相互作用,共同致病[11]。黃春林教授注重病理改變與中醫(yī)的微觀辨證相結(jié)合的研究,認(rèn)為膜性腎病病理上腎小球足突損傷應(yīng)歸因于腎虛不固,而免疫沉積物是疾病進(jìn)展、病程遷延的主要原因,與中醫(yī)病因的“濕”“瘀”屬性相一致[12]?？梢?jiàn)當(dāng)代醫(yī)家對(duì)膜性腎病的病因理解各異,對(duì)膜性腎病辨證思路的見(jiàn)解不同,但多認(rèn)為本虛標(biāo)實(shí)是其基本病機(jī),其本不離腎脾肺虛,其標(biāo)不離血瘀和濕熱。

劉光珍教授認(rèn)為,該病的病因主要是先天不足,或外感風(fēng)寒濕熱之邪,水濕浸漬,瘡毒浸淫,飲食勞倦,導(dǎo)致肺、脾、腎功能失調(diào),三焦決瀆失司,膀胱氣化不利,體內(nèi)水液潴留,泛濫肌膚,發(fā)為水腫。該病的水腫、蛋白尿的病因尤以脾腎虛損為本,濕熱、血瘀為標(biāo),治療時(shí)應(yīng)標(biāo)本同治,疾病早期以治標(biāo)為主,治法以健脾利濕、涼血活血為要。劉光珍教授提倡在疾病治療初期即運(yùn)用活血化瘀藥,主張運(yùn)用涼血活血之藥,標(biāo)本同治。分清化濁膠囊是劉光珍教授自主研發(fā)的治療水腫?。駸狃鲎枳C）的臨床制劑,由白花蛇舌草、當(dāng)歸、防風(fēng)、桑螵蛸、廣藿香、茵陳、半枝蓮、萆薢、芡實(shí)、穿山龍、川芎、牛膝、石菖蒲、陳皮、豬苓、甘草等組成。方中,白花蛇舌草為君藥,清熱解毒,利尿除濕；茵陳、半枝蓮、穿山龍、萆薢為臣藥,共助君藥清熱利濕、活血散瘀；石菖蒲、豬苓、廣藿香、川芎、當(dāng)歸、牛膝、防風(fēng)、陳皮、桑螵蛸、芡實(shí)共為佐藥,除助君藥、臣藥清熱利濕、活血散瘀外,還兼顧分清化濁、收斂固澀；甘草為使藥,調(diào)和諸藥。全方協(xié)同作用,以達(dá)健脾利濕、涼血活血之功。研究表明,分清化濁膠囊可顯著降低阿霉素腎病大鼠的尿蛋白、膽固醇、三酰甘油,明顯提高總蛋白、白蛋白水平,減輕腎臟的病理?yè)p害,改善腎臟足細(xì)胞功能[13]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率、中醫(yī)證候總有效率均高于對(duì)照組（P＜0.05）,治療第12、16周,觀察組24 h尿蛋白定量均低于同期對(duì)照組,血漿白蛋白均高于同期對(duì)照組（P＜0.05）,提示分清化濁膠囊可減輕IMN濕熱瘀阻證患者水腫癥狀,并減輕蛋白尿,值得繼續(xù)深入研究以在臨床推廣。