感染后腸易激綜合征的機(jī)制研究與治療展望※

韓紅偉,惠鑫蓉,路霄健,指導(dǎo)老師：魏峰明

（1.山西中醫(yī)藥大學(xué),山西 太原 030024；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山西 太原 030024）

腹瀉型腸易激綜合征（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome,IBS-D）與早期腸道感染呈正相關(guān)。大部分腸道感染患者好轉(zhuǎn)較快且無腹痛等后遺癥,但有部分患者有持續(xù)性腹部癥狀,符合IBS-D診斷標(biāo)準(zhǔn),即為感染后腸易激綜合征（post-infectious irritabIe bowel syndrome,PI-IBS）。該病在腸易激綜合征患者中占絕大部分,且易反復(fù),治愈難度大。本文綜合國內(nèi)外有關(guān)PI-IBS的研究進(jìn)展,從PI-IBS的現(xiàn)代研究概況、發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療等方面進(jìn)行綜述。

1 PI-IBS概念及發(fā)病機(jī)制

1.1 PI-IBS概況 臨床發(fā)現(xiàn)部分急性胃腸道感染患者康復(fù)后仍間歇出現(xiàn)腹痛、排便頻次增加、糞質(zhì)稀薄等IBS癥狀,即PI-IBS[1]。1950年英國學(xué)者STEWART[2]提出前期胃腸道感染與IBS的相關(guān)性,此后PI-IBS成為研究熱點(diǎn)。IBS發(fā)病率為11%,其中PI-IBS患者約占10%[3]。隨著該病對(duì)生活質(zhì)量的影響,其越來越受到人們的重視,成為常見的主要健康問題之一[4]。

1.2 PI-IBS發(fā)病機(jī)制 PI-IBS的病理生理機(jī)制包括腸道持續(xù)存在的低度炎性反應(yīng)、菌群失調(diào)、黏膜通透性增加、感覺運(yùn)動(dòng)障礙、免疫功能障礙、內(nèi)臟感覺高敏性等腸道功能紊亂癥狀及腦-腸軸互動(dòng)異常、心理精神因素等[5]。

（1）低度炎癥/免疫激活與腸道黏膜改變 多項(xiàng)前瞻性研究和Meta分析證實(shí),胃腸道感染會(huì)直接導(dǎo)致功能性胃腸病的發(fā)生,研究證實(shí),胃腸道感染與IBS呈強(qiáng)相關(guān)性,胃腸道炎癥參與PI-IBS的發(fā)病[6-7]。當(dāng)腸黏膜存在低度炎性反應(yīng)時(shí),腸黏膜屏障受損,通透性改變,抗原進(jìn)入機(jī)體激活免疫系統(tǒng),免疫細(xì)胞相互作用,通過腦-腸軸使腸道敏感性增加導(dǎo)致腹痛、腹瀉等IBS癥狀[8-9]。WANG H等[10]通過研究旋毛蟲感染的小鼠和HALLIEZ M C等[11]關(guān)于賈第蟲感染大鼠的研究也支持腸黏膜屏障損害與內(nèi)臟痛覺過敏之間的關(guān)系。

馬俊杰等[12]通過對(duì)60例中醫(yī)診斷為肝郁脾虛證、肝氣郁滯證、脾胃虛弱證,西醫(yī)診斷為PI-IBS的患者按證型分別檢測(cè)輔助型T細(xì)胞1（Th1）[γ-干擾素（INF-γ）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）]、Th2（IL-4、IL-5）指標(biāo),發(fā)現(xiàn)PI-IBS患者相對(duì)健康人Th1/Th2左偏,PI-IBS證型與Th1/Th2漂移相關(guān),如實(shí)證患者細(xì)胞免疫較強(qiáng),Th1/Th2左偏,而虛證患者則偏于體液免疫,Th1/Th2右偏,該結(jié)果為臨床中該病的診治和預(yù)后提供了新的科學(xué)依據(jù)。

（2）腸道菌群失調(diào)與內(nèi)臟高敏感性 腸道炎癥影響腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,腸道菌群失調(diào)可提高內(nèi)臟敏感性,加重腸道病理反應(yīng)。李倩等[13]研究顯示,PI-IBS患者內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）平衡破壞,導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能障礙。研究表明,腸道功能障礙可影響腸腔內(nèi)液體和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)及腸道菌群,從而引起內(nèi)臟痛覺過敏和排便習(xí)慣的改變[14-15]。

近年來,研究發(fā)現(xiàn)IBS患者有明顯的腸道菌群紊亂。張定國等[16]認(rèn)為其主要原因是雙歧桿菌和乳桿菌等生理性優(yōu)勢(shì)菌減少,致病性腸桿菌和腸球菌明顯增多,并且證實(shí)通過補(bǔ)充外源性的雙歧桿菌能有效治療IBS,攜帶IL-10基因的雙歧桿菌（BL-hIL-10）治療IBS具有雙歧桿菌和IL-10的雙重優(yōu)勢(shì),預(yù)測(cè)其可能成為治療IBS的有效方法。WANG H等[17]研究證實(shí),在PI-IBS小鼠模型中雙歧桿菌和乳酸桿菌聯(lián)合應(yīng)用可抑制促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-17的表達(dá),促進(jìn)主要緊密連接蛋白Claudin-1和Occludin的表達(dá),從而減輕內(nèi)臟高敏感性,促進(jìn)腸屏障功能恢復(fù)和炎癥的減輕。

PI-IBS患者通常為內(nèi)臟高敏感性。腸嗜鉻細(xì)胞和5-羥色胺在內(nèi)臟痛覺過敏的發(fā)生中具有重要作用,其中腸嗜鉻細(xì)胞受Th1/Th2主導(dǎo)環(huán)境的影響。SHI H L等[18]證實(shí),朝鮮薊素對(duì)三硝基苯磺酸法（TNBS）誘導(dǎo)的PI-IBS內(nèi)臟高敏感大鼠的鎮(zhèn)痛活性是通過降低細(xì)胞因子水平介導(dǎo)的,可能為腸易激綜合征的內(nèi)臟高敏感性提供有前景的治療途徑。

（3）心理精神因素 心理共病患者患PI-IBS的風(fēng)險(xiǎn)增加,可能是由于對(duì)免疫白蛋白（Ig）E的易感性增加和Th2免疫偏移[19]。長(zhǎng)期反復(fù)的胃腸道不適會(huì)導(dǎo)致患者頻繁就醫(yī),加重其焦慮、抑郁等負(fù)面情緒,導(dǎo)致PI-IBS癥狀遷延不愈[20]。

2 PI-IBS的中西醫(yī)治療

中西醫(yī)治療疾病都是從“證”“癥”而治,相似而有各異。中醫(yī)辨證論治,從肝、脾、肺入手,環(huán)環(huán)相扣,調(diào)理至陰平陽秘、營衛(wèi)相合、三焦通達(dá)的狀態(tài),從而緩解腹部不適癥狀,達(dá)到治療目的。西醫(yī)對(duì)癥治療,通過藥物調(diào)節(jié)腸道菌群,恢復(fù)腸道屏障,降低內(nèi)臟高敏感性,恢復(fù)腸道正常的生理狀態(tài),以期達(dá)到治療效果。

2.1 中醫(yī)辨證論治 PI-IBS臨床癥狀多與IBS-D一致,以腹痛、腹脹、泄瀉為主,張仲景《傷寒雜病論》中將相關(guān)病證統(tǒng)稱為“泄瀉”“腹痛”[21]?！吨袊R床診療術(shù)語》明確IBS病名為“腸郁”?！冬F(xiàn)代中醫(yī)臨床診斷學(xué)疾病》指出“腸郁”是“是情志不舒,氣機(jī)郁滯,使腸道運(yùn)化失常,以腹痛、腹瀉或便秘為常見表現(xiàn)的郁病類疾病”。《醫(yī)方考》載：“瀉責(zé)之脾,痛責(zé)之肝,肝責(zé)之實(shí),脾責(zé)之虛。脾虛肝實(shí),故令痛瀉。”IBS的主要證型中,實(shí)證多為肝氣郁滯證,虛證多為脾胃虛弱證,虛實(shí)夾雜多為肝郁脾虛證。此外,脾虛濕蘊(yùn)、脾胃濕熱、中焦虛寒也是該病常見證型。

（1）補(bǔ)柔兼施,疏肝健脾 《丹溪心法》提出和解劑痛瀉要方主要功效為補(bǔ)脾柔肝、祛濕止瀉,主治脾虛肝旺之泄瀉[22]。MA X X等[23]研究表明,痛瀉要方通過減輕行為痛覺過敏和止瀉以改善PI-IBS癥狀,其潛在機(jī)制涉及對(duì)激活黏膜肥大細(xì)胞、下調(diào)類胰蛋白酶和即刻早期基因（c-Fos）表達(dá)及降低血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和組胺水平的抑制作用。王宏飛[24]證實(shí)痛瀉要方聯(lián)合整腸生治療PI-IBS,療效較好。田奧飛等[25]證實(shí),白術(shù)、防風(fēng)藥對(duì)對(duì)PI-IBS大鼠腸機(jī)械屏障具有不同程度的保護(hù)作用,兩藥合用起協(xié)同增效作用,其對(duì)腸機(jī)械屏障的保護(hù)機(jī)制可能是通過降低相關(guān)炎癥因子IL-6、IL-8的水平,上調(diào)黏液蛋白Mucin-1、Occludin、緊密連接蛋白Claudin-1的表達(dá)。

（2）溫胃調(diào)腸,養(yǎng)血護(hù)本 腸胃氣血不足和失調(diào)使胃腸道功能處于相對(duì)失活狀態(tài),久之虛者更虛,功能趨于停滯狀態(tài),唯有從養(yǎng)血護(hù)本入手,溫胃調(diào)腸,方可恢復(fù)正常的腸胃功能。楊梅等[26-27]證實(shí),溫胃調(diào)腸顆粒（組成：柴胡、白芍各6 g,川芎10 g,白術(shù)9 g,甘草片5 g）可有效改善IBS患者癥狀,提高腸道活性,恢復(fù)其正常功能。楊梅等[28]首次證實(shí),溫胃調(diào)腸顆粒能改善PI-IBS大鼠模型的內(nèi)臟高敏感性及腸運(yùn)動(dòng)障礙。CHEN Y等[29]研究發(fā)現(xiàn),烏雞丸能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群和穩(wěn)定腸道黏膜屏障以緩解IBS,從而改善腹痛、結(jié)腸動(dòng)力異常和內(nèi)臟高敏感性,其機(jī)制可能是通過增加黏蛋白的釋放、上調(diào)緊密連接蛋白Occludin和ZO-1的分布及下調(diào)結(jié)腸上皮細(xì)胞肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）的表達(dá),從而促進(jìn)結(jié)腸黏膜杯狀細(xì)胞的增殖。這表明應(yīng)用有益生元作用的傳統(tǒng)中藥配方不失為治療IBS的選擇。

《醫(yī)宗金鑒》載：“名生姜瀉心湯者,其義重在散水氣之痞也。生姜、半夏散脅下之水氣,人參、大棗補(bǔ)中州之土虛,干姜、甘草以溫里寒,黃芩、黃連以泄痞熱。備乎虛、水、寒、熱之治,胃中不和下利之痞,未有不愈者也?！秉S罡等[30]研究證明,中藥復(fù)方生姜瀉心湯顆粒（由生姜15 g,黃芩12 g,半夏、黃連、干姜、炙甘草各6 g,黨參12 g,大棗8 g等組成）可明確緩解PI-IBS效應(yīng),療效與美常安相當(dāng),可通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞,調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的釋放,達(dá)到治療PI-IBS的目的。

（3）理氣化濕,調(diào)運(yùn)中焦 中焦氣滯濕阻,脾胃難以運(yùn)化腐熟,則腸道氣機(jī)難以調(diào)達(dá),故腹部不適癥狀明顯,臨床可通過理氣化濕,以調(diào)運(yùn)中焦,恢復(fù)有序的腸道功能。劉瑤等[31]研究證實(shí),廣藿香油可通過增強(qiáng)腸黏膜分泌型Ig A（SIgA）分泌,抑制細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）蛋白表達(dá),改善腸黏膜免疫屏障功能,對(duì)PI-IBS大鼠腸黏膜機(jī)械屏障和免疫屏障具有保護(hù)和調(diào)節(jié)作用,但其藥理活性成分及其作用機(jī)制尚待深入研究。韓棉梅等[32]認(rèn)為腸黏膜屏障功能及腸敏感性的增強(qiáng)與炎癥、緊張情緒密切相關(guān),并通過研究發(fā)現(xiàn),結(jié)腸靈（廣東省名中醫(yī)潘錦瑤教授經(jīng)驗(yàn)方。由黨參片、茯苓、火炭母、糯稻根各15 g,白花蛇舌草30 g,黃連片、素馨花各10 g,白芍、枳殼各12 g,甘草片6 g組成）可能通過抗感染、免疫調(diào)節(jié)和抗焦慮作用,修復(fù)結(jié)腸黏膜屏障,從而治療PI-IBS。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,結(jié)腸靈中君藥黨參的成分苯丙苷類可抗感染和抗焦慮,芍藥總苷有免疫調(diào)節(jié)作用和抗感染作用[33-35]。

2.2 中醫(yī)外治法 中醫(yī)外治法不外乎通過針灸、推拿、艾灸、貼敷等療法以調(diào)理氣機(jī)、健運(yùn)脾胃,三焦疏通,則腸道不適癥狀也極大程度地得到緩解。李浩等[36]應(yīng)用臍灸療法治療肝郁脾虛型腸易激綜合征肝郁脾虛證患者30例,治療4周后,臨床有效率高達(dá)93.3%,且此法無創(chuàng)無痛,患者依從性高。陳亮亮等[37]應(yīng)用脾胃培源方穴位貼敷治療IBS-D,治療4周后治療有效率優(yōu)于西藥組。裴麗霞等[38]研究發(fā)現(xiàn),電針“天樞”可能通過改善結(jié)腸肥大細(xì)胞活化（MC）狀態(tài)、降低P物質(zhì)（SP）表達(dá),改善大鼠內(nèi)臟高敏感狀態(tài)。另外,推拿按摩治療腹部疼痛也有明顯療效。如張國忠等[39]通過按壓患者鳩尾結(jié)合指揉氣海、建里、中脘等及摩腹、運(yùn)腹分推等手法治療IBS-D取得了顯著療效?？梢?中醫(yī)外治療法可舒筋通絡(luò)活血,通則不痛,榮則不痛,且此類療法操作便捷,又無明顯不良反應(yīng),患者較易接受。

2.3 西醫(yī)對(duì)癥治療 目前,臨床對(duì)感染后功能性胃腸病如PI-IBS的治療與羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)下功能性胃腸病的治療手段相同,在解痙、止瀉、抗抑郁治療等對(duì)癥治療的同時(shí)予以飲食調(diào)整[6],必要時(shí)采用心理干預(yù)療法。JIN Y等[40]研究發(fā)現(xiàn),利福昔明不僅可減輕內(nèi)臟高敏感性,恢復(fù)腸屏障功能,抑制腸易激綜合征小鼠模型結(jié)腸和回腸輕度炎癥,而且對(duì)該模型小鼠腸道微生物群的整體組成和多樣性影響極小。季夢(mèng)辰等[41]進(jìn)一步研究證明,利福昔明聯(lián)合復(fù)合乳酸菌膠囊治療PIIBS安全有效。張定國等[16]證明,口服BL-hIL-10可緩解PI-IBS小鼠炎性反應(yīng),可能是通過調(diào)節(jié)Th平衡實(shí)現(xiàn)的。

張玉春等[42]聯(lián)合應(yīng)用槲皮素與5-氨基水楊酸（5-ASA）治療PI-IBS,證實(shí)其可降低內(nèi)臟痛覺過敏和結(jié)腸運(yùn)動(dòng)障礙,并認(rèn)為機(jī)制可能與槲皮素抑制腸道N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（NAT）,減少5-ASA代謝有關(guān),為解決臨床應(yīng)用5-ASA時(shí)藥物有效濃度低、不良反應(yīng)明顯等問題,提供了一種新型藥物組合。趙軍艷等[43]應(yīng)用胃腸安丸聯(lián)合活菌制劑治療PI-IBS患者76例,發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合能在緩解腹痛的基礎(chǔ)上調(diào)理腸道菌群失調(diào),療效優(yōu)于單用馬來酸曲美布汀治療。肖記平[44]研究發(fā)現(xiàn),匹維溴銨聯(lián)合微生態(tài)制劑治療PI-IBS的療效優(yōu)于單用其中一種的療效,匹維溴銨發(fā)揮控制癥狀的作用,微生態(tài)制劑能夠增加益生菌,二者相得益彰。

4 小結(jié)

PI-IBS的西醫(yī)治療為對(duì)癥治療,可緩解患者當(dāng)前不適癥狀。中醫(yī)辨證論治從多系統(tǒng)、多理念入手,辨證論治,隨癥加減,主張個(gè)體化診療。其中中成藥種類繁多,臨床亦可隨證施以藥物,效果更佳。但由于飲食不節(jié)、情志不暢及治療不徹底等多種因素使PI-IBS在治療上仍存在病情遷延不愈、易復(fù)發(fā),且發(fā)病率漸趨升高等特點(diǎn),如何有效地將中西醫(yī)療法相結(jié)合,在臨床上尋找患者依從性高、痛苦小且療效佳的療法仍需進(jìn)一步探討。