CT用于免疫檢查點抑制劑相關(guān)性肺炎

王 暢，徐凱旋，李曉宇，劉雅茹，郭雨竹，張 卓，金光玉

[延邊大學(xué)附屬醫(yī)院(延邊醫(yī)院)放射科，吉林 延吉 133000]

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors， ICI)又稱免疫系統(tǒng)反制點抑制劑，可靶向特定分子增強免疫應(yīng)答，主要包括程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1， PD-1)抑制劑納武單抗和帕姆單抗、程序性死亡配體1(programmed death ligand 1， PD-L1)抑制劑阿特珠單抗和德瓦魯單抗、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated protein 4， CTLA-4)抑制劑替西木單抗和易匹木單抗[1]；通過阻斷CTLA-4、PD-1、PD-L1腫瘤免疫逃逸通路，激活自身免疫系統(tǒng)、增強T細胞免疫、殺傷腫瘤細胞而達到抗腫瘤的目的[2]。臨床上部分患者經(jīng)ICI治療后可出現(xiàn)ICI相關(guān)性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis， CIP)。本研究觀察CT用于診療CIP的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年12月—2021年11月7例于延邊大學(xué)附屬醫(yī)院接受PD-1/PD-L1治療后發(fā)生CIP患者，男6例、女1例，年齡49～66歲、中位年齡64歲；原發(fā)腫瘤包括肺癌3例、肝癌2例、結(jié)腸癌及下咽癌各1例；ICI治療時間為1.5～13.0個月，中位時間6個月；臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難5例、胸悶4例、咳嗽2例、咳痰1例，2例伴惡心、吞咽不適及納差等消化道癥狀。

1.2 儀器與方法 采用Toshiba Aquilion ONE 320排動態(tài)容積CT機。使患者仰臥，頭先進，指導(dǎo)其吸氣后屏氣接受掃描；采集肺部軸位CT圖像，掃描范圍從肺尖至雙側(cè)肋膈角下部，參數(shù)：管電壓120 kV，管電流140 mAs，層厚7 mm，重建層厚1 mm。

1.3 CIP分級與分型 參照美國臨床腫瘤學(xué)會ICI治療患者免疫相關(guān)不良事件管理標準[3]進行分級與分型。

1.3.1 臨床分級 依據(jù)臨床表現(xiàn)、病灶累及肺臟面積及耗氧量進行分級：1級，無明顯臨床癥狀，病變范圍<全肺的25%或僅局限于1個肺葉；2級，原有臨床癥狀加重或出現(xiàn)新癥狀，吸氧需求升高；3級，臨床癥狀嚴重，病變范圍>全肺1/2或累及全部肺葉，伴自理能力受限；4級，出現(xiàn)危及生命的呼吸損傷。

1.3.2 影像學(xué)分型 由2名具有10年以上工作經(jīng)驗的影像科醫(yī)師觀察CT所示病灶位置、分布、面積、有無胸腔積液、胸膜增厚、淋巴結(jié)受累及支氣管擴張等，意見存在分歧時經(jīng)討論達成一致。①磨玻璃型：片狀、絮狀稍高密度影于雙肺局限性或彌漫分布，密度介于正常肺與血管、軟組織之間，呈“磨玻璃”改變，其內(nèi)支氣管血管束仍可見(圖1)；②實變型：散在斑片亞型，病灶呈結(jié)節(jié)狀、斑片狀致密影，局限于1個肺葉或肺段，早期多位于胸膜下，病變范圍<全肺1/4，其內(nèi)見透亮的支氣管影，可伴胸腔積液；多發(fā)斑片亞型，病變范圍≥全肺1/4，表現(xiàn)為雙肺多發(fā)斑片狀、索條狀及結(jié)節(jié)狀致密影，常伴胸腔積液和胸膜增厚(圖2)；肺實變亞型，由散在斑片影及多發(fā)斑片影逐漸發(fā)展而成，于1個或多個肺葉內(nèi)出現(xiàn)斑片狀、片狀致密影，肺組織呈實質(zhì)性改變；③網(wǎng)格型：早期可局限于單個肺葉或肺段，呈細網(wǎng)格狀高密度影，隨病程進展，病變范圍增大并呈蜂窩狀，肺間質(zhì)表現(xiàn)為大小不等的囊狀結(jié)構(gòu)相互疊加，常伴支氣管擴張(圖3)。

2 結(jié)果

2.1 CIP分級與分型 7例CIP臨床分級包括2級1例、3級4例及4級2例；病灶均累及雙肺多葉、多段，2例僅累及雙肺下葉；3例呈對稱、4例呈非對稱分布；影像學(xué)分型包括磨玻璃型3例、實變型2例(多發(fā)斑片亞型、肺實變亞型各1例)及網(wǎng)格型2例； 5例伴胸膜增厚，5例縱隔淋巴結(jié)受累，3例伴牽拉性支氣管擴張，2例伴小葉間隔增厚，2例伴多發(fā)小葉中心結(jié)節(jié)，1例伴胸腔積液。見表1。

2.2 典型病例 序號6患者，男性，49歲，于結(jié)腸癌[潰瘍型中分化腺癌及黏液腺癌, 免疫組織化學(xué)：腫瘤細胞PMS2(-)，MLH1(-)，MSH2(+)，MSH6(+)，Ki-67(70%+),病理分期pT3N0M0，Ⅱ期]根治術(shù)后5個月出現(xiàn)上腹部痛，PET/CT提示吻合口復(fù)發(fā)并小腸轉(zhuǎn)移，予3個周期奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧、貝伐珠單抗全身治療3個月，影像學(xué)復(fù)查提示疾病進展，予1個周期免疫治療聯(lián)合伊立替康聯(lián)合卡培他濱方案全身化療，后因無法耐受化療而接受免疫治療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療；術(shù)后15個月擬再行外科手術(shù)治療，繼續(xù)予4個周期免疫治療；現(xiàn)為根治術(shù)后21個月，因胸悶、乏力7天入院。胸部平掃CT：雙肺彌漫性分布結(jié)節(jié)狀致密影和斑片狀磨玻璃影，病變范圍>全肺1/2，縱隔見多發(fā)細小淋巴結(jié)(圖4A)；根據(jù)既往病史、治療史，考慮為CIP，予大劑量激素沖擊治療(甲潑尼龍2 mg/kg體質(zhì)量)，以胃黏膜保護劑預(yù)防激素相關(guān)消化道潰瘍及出血。治療5天后胸悶癥狀改善，復(fù)查胸部CT顯示雙肺彌漫分布斑片狀磨玻璃影較前減少(圖4B)。治療2周后將激素用量改為1 mg/kg體質(zhì)量，繼續(xù)治療1個月；再次復(fù)查胸部CT，雙肺彌漫斑片狀磨玻璃影及致密影基本消失(圖4C)。

圖4 序號6患者，男，49歲，原發(fā)腫瘤為結(jié)腸癌 A.PD-1抑制劑治療1年余，胸部CT圖示雙肺彌漫分布的結(jié)節(jié)影及斑片狀磨玻璃影； B.甲潑尼龍治療5天后復(fù)查，胸部CT示雙肺磨玻璃影較前減少； C.甲波尼龍減量治療1個月后復(fù)查，胸部CT示磨玻璃影基本消失

3 討論

CIP常見于惡性腫瘤患者接受ICI治療后2～3個月，中位發(fā)病時間為ICI后2.8個月[4]，發(fā)病率約為3%～6%，3級或4級CIP發(fā)病率約0.67%[5]，可能與ICI用量無明顯相關(guān)[6]。CIP臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、胸悶、胸痛、氣短、咳嗽及活動耐量降低，查體可聞及呼吸音增粗[7]，約1/3可無臨床癥狀[1]；本組7例均出現(xiàn)不同程度呼吸道癥狀或胸悶表現(xiàn)，部分伴消化道癥狀。一項針對18 715例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的腫瘤患者的薈萃分析[8]結(jié)果顯示，CIP發(fā)病率約2.79%，其臨床、影像學(xué)及病理學(xué)表現(xiàn)各異。另有研究[9]表明，非小細胞肺癌患者為CIP高危人群，可能因此類人群多有長期吸煙史和肺部疾病史，如肺結(jié)節(jié)、慢性阻塞性肺疾病或間質(zhì)性肺疾病等。

診斷CIP需同時滿足以下3項[1]：①ICI治療史；②影像學(xué)表現(xiàn)，于ICI治療后出現(xiàn)新發(fā)斑片影、磨玻璃影及結(jié)節(jié)狀致密影，小葉間隔增厚，支氣管擴張等；③排除放射性肺炎、肺水腫、肺栓塞等。JOHNSON等[10]報道，磨玻璃型為CIP最常見類型，發(fā)生率為87%；其次為實變型(39%)，網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張、小葉間隔增厚和小結(jié)節(jié)影相對少見。CIP常累及雙肺多葉、多段，呈對稱或不對稱分布，少數(shù)僅累及單側(cè)或單葉[11]。本組CIP主要影像學(xué)表現(xiàn)為肺部局限性或彌漫性斑片狀磨玻璃影、實變影及索條狀影，多分布于外周帶，均累及雙肺多肺葉、多段，3例病灶呈對稱分布，4例呈非對稱分布，伴牽拉性支氣管擴張、小葉間隔基底部和周圍增厚、局部胸膜增厚和小結(jié)節(jié)影等多種表現(xiàn)混合存在，類似非特異性間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)，與上述研究[10-11]基本相符。CIP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且尚無相關(guān)特異性血清學(xué)標志物[12]，應(yīng)結(jié)合臨床病史及影像學(xué)資料進行綜合分析，并注意與以下疾病鑒別：①放射性肺炎，多為局限于放射區(qū)域內(nèi)的模糊影，慢性期可出現(xiàn)肺纖維化、肺不張；②肺水腫，多見肺門兩側(cè)蝴蝶狀陰影，也可局限于一側(cè)或一葉；③肺栓塞，肺野可見楔形密度增高影、條狀或帶狀高密度區(qū)，中心肺動脈擴張，遠端血管分支減少或消失；④癌性淋巴管炎，多見小葉間隔串珠樣增厚，肺血管增粗，支氣管壁增厚。

CIP是ICI后患者死亡的主要原因之一[13]。對于接受ICI治療者，若胸部CT發(fā)現(xiàn)肺部出現(xiàn)新的炎性病灶，無論有無臨床癥狀，均應(yīng)考慮CIP并進行分級，根據(jù)等級及早進行干預(yù)。經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后多數(shù)CIP患者預(yù)后良好，療程約6～8周，可隨癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)改善而逐漸減量，但在部分患者療效欠佳，即難治性CIP[14]；目前對于難治性CIP尚無明確治療指南，臨床可依據(jù)經(jīng)驗使用抗生素及免疫抑制劑。

綜上，CIP為臨床罕見但可能致命的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，胸部CT對于診斷CIP具有關(guān)鍵性作用，并有助于準確分級、分型和及時采取有效治療措施。但本研究為回顧性研究，樣本量小，且無病理結(jié)果支持，有待進一步觀察。