超聲輔助的異喹啉-離子液體的合成和表征

尹洋，馬東，陳穎露，顏逸韜，商志才，俞建忠，吳軍*

（1.浙江大學(xué)化學(xué)系，浙江 杭州 310027；2.浙江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全與營養(yǎng)研究所農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全國家重點(diǎn)實驗室，浙江 杭州 310021）

0 引 言

近年來，第三代多功能化離子液體成為研究熱點(diǎn)[1-2]，其除具備一般離子液體的低揮發(fā)性、高熱穩(wěn)定性和顯著的溶解度等優(yōu)點(diǎn)外[3-4]，還可通過改變陰、陽離子的種類滿足不同的需求，如將具有抗菌、抗膽堿或抗真菌性能的陽離子與陰離子（抗生素、維生素或抗痤瘡劑）結(jié)合成為多功能化藥物[5]。第三代離子液體還可作為除草劑應(yīng)用于農(nóng)業(yè)。2011年，PERNAK等[6]首次提出了熔點(diǎn)低于100℃且具有除草活性的除草離子液體（HILs）。PRACZYK等[7]認(rèn)為，含有[2，4-二氯苯氧乙酸]-（[2，4-D]-）的HILs比商業(yè)化2，4-D鹽具有更高的除草活性。此外，異喹啉-離子液體備受業(yè)界關(guān)注。月桂基異喹啉溴化物（[C12iQuin][Br]）是一種陽離子表面活性離子液體（SAILs）[8]，其作為一種光活性的離子液體表面活性劑，可誘導(dǎo)線圈-小球結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，改變DNA分子的結(jié)合行為[9]。N-烷基異喹啉雙（三氟甲基磺酰）亞胺同系物（[CniQuin][NTf2]）可作為水-離子液體兩相分離體系的組分[10]。但迄今為止，對異喹啉類離子液體的研究只涉及簡單的陰離子鹽，很少見涉及含有大尺寸功能化陰離子的異喹啉-離子液體的報道。

通常，采用傳統(tǒng)加熱法合成離子液體。傳統(tǒng)加熱法存在反應(yīng)時間較長、產(chǎn)率不理想和需要大量溶劑等[11]缺點(diǎn)。經(jīng)探索，出現(xiàn)了包括微波輔助法和超聲輔助法等[12]的綠色合成離子液體方法。與傳統(tǒng)加熱法相比，超聲輔助法縮短了反應(yīng)時間、提高了產(chǎn)量，并減少了有害溶劑的使用等[11，13]，在有機(jī)合成中已得到廣泛應(yīng)用[13-14]。超聲對化學(xué)反應(yīng)的影響基于空化效應(yīng)，空化氣泡的形成和塌陷將在短時間內(nèi)釋放出較大能量，加快反應(yīng)速度[15]。因此，超聲輔助法是一種促進(jìn)綠色化學(xué)合成的重要技術(shù)。

鑒于異喹啉的各種生物活性，如抗腫瘤[16]、抗真菌[17]、抗菌[18]、抗炎[19-20]和抗蟲[21-23]等，以及關(guān)于超聲輔助合成異喹啉-離子液體的研究鮮有報道，本文開發(fā)了一種環(huán)境友好型超聲輔助合成異喹啉-離子液體的方法，從而在較短時間內(nèi)實現(xiàn)異喹啉的季銨化和陰離子的交換反應(yīng)，這是傳統(tǒng)加熱法難以實現(xiàn)的。此外，討論了所得異喹啉-離子液體的熱行為和溶解度。

1 實驗部分

1.1 材料和儀器

所有試劑和溶劑均購自商業(yè)，無需進(jìn)一步純化即可使用。用上海申光WRR熔點(diǎn)儀記錄試劑和溶劑熔點(diǎn)。薄層色譜（TLC）在0.2 mm玻璃硅膠板上測試，并在紫外光下可視化。在薄層色譜板（20 cm×20 cm）上進(jìn)行分離。NMR光譜用Bruker Avance 400 MHz儀器記錄。高分辨率質(zhì)譜（HRMS）在WATERS GCT Premier上記錄。超聲輔助反應(yīng)在昆山舒美KQ-100DB US反應(yīng)器上進(jìn)行。熱重分析（TGA）和差示掃描量熱法（DSC）在同步DSC-TGA分析儀-TA SDT Q600上進(jìn)行。

1.2 實驗步驟

1.2.1 季銨化反應(yīng)

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)物于25 mL圓底燒瓶中混合?；旌衔锓磻?yīng)分別在超聲輻射和油浴加熱條件下進(jìn)行，用TLC監(jiān)測反應(yīng)情況。反應(yīng)完成后，將所得混合物溶于甲醇，經(jīng)薄層色譜板純化，在真空干燥箱60℃干燥48 h，得到純產(chǎn)物。

1.2.2 陰離子交換反應(yīng)

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)物和甲醇于25 mL圓底燒瓶中混合。在不同溫度和超聲頻率下對混合物進(jìn)行超聲輻照，用TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展。待反應(yīng)完成后，過濾，除去沉淀。濾液濃縮后通過薄層色譜板純化。在真空干燥箱60℃干燥48 h，得到純產(chǎn)物。

2 結(jié)果與討論

2.1 概 述

圖1為異喹啉-離子液體的兩步合成方法：（i）異喹啉與烷基溴化物、芐基溴化物和溴烷基酯在無溶劑條件下發(fā)生季銨化反應(yīng)；（ii）異喹啉溴化物與LiN（CF3SO2）2、KPF6和2，4-D鉀鹽等配合物（MY）在甲醇中發(fā)生陰離子交換反應(yīng)。用核磁共振光譜和質(zhì)譜證明了所得21種化合物的結(jié)構(gòu)，其合成和表征數(shù)據(jù)見支持信息（掃文末二維碼查看支持信息）。

圖1 異喹啉-離子液體的兩步合成Fig.1 Two-step synthesis of isoquinoline-based ionic liquids

2.2 異喹啉的季銨化反應(yīng)

2.2.1 最佳反應(yīng)條件的篩選

選取1 mmol異喹啉1與1 mmol 1-溴己烷2c的季銨化作為模型反應(yīng)，優(yōu)化步驟（i）的反應(yīng)條件，反應(yīng)式為

所有反應(yīng)均在無溶劑條件下進(jìn)行。如表1所示，參照文獻(xiàn)[8]中的方法，采用傳統(tǒng)加熱法將1和2c的混合物在 70 ℃下加熱 3 h，產(chǎn)物 3c（[C6iQuin][Br]）的產(chǎn)率僅為36%，延長加熱時間至24 h后，產(chǎn)率亦僅為54%。進(jìn)一步探索超聲輻射法對產(chǎn)率的影響，通過優(yōu)化超聲輻射時間、溫度和功率，篩選出最佳反應(yīng)條件。在超聲頻率20 kHz、功率60 W、反應(yīng)時間2 h的條件下，3c的產(chǎn)率僅為6%。當(dāng)功率從60 W增至100 W時，3c的產(chǎn)率增至20%。保持頻率（20 kHz）、功率（100 W）和時間（2 h）不變，將反應(yīng)溫度從30℃升至70℃，產(chǎn)率升至69%。保持頻率（20 kHz）、功率（100 W）和溫度（70℃）不變，將反應(yīng)時間從2 h增至3 h，3c的產(chǎn)率從69%升至73%。繼續(xù)延長反應(yīng)時間至5 h，產(chǎn)率并未提高。據(jù)此確定合成3c的最佳反應(yīng)條件為：超聲頻率20 kHz，超聲功率100 W，反應(yīng)溫度70℃，反應(yīng)時間3 h。超聲輻射法能縮短反應(yīng)時間、提高產(chǎn)率的原因可能有2個：（1）劇烈的攪拌有利于分子間的相互作用；（2）瞬間高溫和氣泡塌陷產(chǎn)生的巨大壓力促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行[24-25]。

表1 最佳反應(yīng)條件的篩選Table 1 Screening of optimal reaction conditions

2.2.2 異喹啉溴化物3a～3i的合成

確定最佳反應(yīng)條件后，將對比研究擴(kuò)展至異喹啉（1 mmol）與其他烷基溴化物（1 mmol）的季銨化反應(yīng)，反應(yīng)式為

實驗結(jié)果如表2所示。所有反應(yīng)均在無溶劑條件下進(jìn)行，因此可以認(rèn)為是環(huán)境友好的。由表2可知，產(chǎn)物3a～3i超聲輻射3 h獲得的產(chǎn)率為53%～80%，不僅遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)加熱3 h獲得的產(chǎn)率（3%～36%），而且高于傳統(tǒng)加熱24 h獲得的產(chǎn)率（3%～54%）。對于含12個及以上碳原子的烷基溴化物3f～3i，超聲輻射3 h得到了產(chǎn)率適中（53%～67%）的產(chǎn)物，而傳統(tǒng)加熱法加熱3 h僅得到產(chǎn)率為3%～9%的產(chǎn)物。另外，在超聲輻射法下，反應(yīng)產(chǎn)率隨烷基鏈長度的增加而降低，這說明包含長鏈烷基的異喹啉溴化物的反應(yīng)性比短鏈烷基低。該現(xiàn)象在傳統(tǒng)加熱條件下并不明顯，這可能與傳統(tǒng)加熱法無法提供足夠的能量有關(guān)。

表2 異喹啉季銨化反應(yīng)在超聲輻射法與傳統(tǒng)加熱法下的對比Table 2 Quaternization of isoquinoline under thermal heating and ultrasound conditions

結(jié)果表明，與傳統(tǒng)加熱法相比，超聲輻射法省時省力，效率較高，是一種高效、環(huán)保的綠色合成方法。

2.2.3 異喹啉溴化物4a～4e的合成

為擴(kuò)大超聲輻射法的應(yīng)用范圍，繼續(xù)探索了異喹啉（1 mmol）與芐基溴以及各種溴烷基酯（1 mmol）在超聲輻射法下的季銨化反應(yīng)，反應(yīng)式為

除4a需在0.3 mL的甲醇溶液中反應(yīng)外，其他反應(yīng)均在無溶劑條件下進(jìn)行，實驗結(jié)果如表3所示。由表3可知，在超聲輻射法下得到的異喹啉溴化物4a～4e的產(chǎn)率為79%～97%。當(dāng)烷基基團(tuán)被芐基和酯基基團(tuán)取代時，產(chǎn)率有所增加，這可能是因為芐基和酯基的反應(yīng)性比烷基高。

表3 超聲輻射法下異喹啉的季銨化反應(yīng)Table 3 Ultrasound-promoted quaternization of isoquinoline under ultrasound conditions

ZHANG等[26]曾報道，異喹啉與1當(dāng)量的溴乙酸乙酯在丙酮中回流24 h，經(jīng)洗滌、過濾等純化步驟獲得化合物4b。而由表3可知，在室溫下、超聲輻射2 h反應(yīng)完全，無需后續(xù)分離純化步驟，極大地縮短了反應(yīng)時間，降低了溶劑消耗，是一種環(huán)境友好的合成方法。

異喹啉與1當(dāng)量的2-溴丙酸甲酯在不同超聲輻射條件下反應(yīng)可得到不同的產(chǎn)物（圖2）。因此，可通過控制反應(yīng)溫度和時間實現(xiàn)不同的反應(yīng)。由圖2可知，在50℃下超聲輻射2 h，以91%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物4c；在室溫下超聲輻射7 h，以58%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物 4c′。

圖2 異喹啉與2-溴丙酸甲酯的選擇性反應(yīng)Fig.2 The reaction of isoquinoline with methyl 2-bromopropionate.

2.3 陰離子交換反應(yīng)

在上述研究結(jié)果的鼓勵下，繼續(xù)將超聲輻射法應(yīng)用于步驟（ii）陰離子交換反應(yīng)，反應(yīng)式為

所有陰離子交換反應(yīng)均在甲醇中進(jìn)行，實驗結(jié)果如表4所示。在傳統(tǒng)加熱法下，簡單陰離子[N（CF3SO2）2]-和[PF6]-與Br-之間發(fā)生陰離子交換反應(yīng)，分別得到5a和5b，而復(fù)雜陰離子[2，4-D]-與Br-之間未能發(fā)生交換反應(yīng)，這可能是由于傳統(tǒng)加熱法無法提供足夠的能量以克服2，4-D的立體阻礙。而超聲輻射法可通過瞬態(tài)空化泡和絕熱塌陷為其提供足夠的能量，使Br-與[2，4-D]-的交換得以進(jìn)行。

表4 超聲輻射法下陰離子交換反應(yīng)Table 4 Anion-exchange reaction under ultrasound conditions

Br-與簡單陰離子[N（CF3SO2）2]-和[PF6]-或復(fù)雜陰離子[2，4-D]-之間的陰離子交換反應(yīng)在超聲輻射法下均能順利進(jìn)行，所得產(chǎn)物5a～5g的產(chǎn)率為78%～97%。值得注意的是，具有不同烷基鏈長度的烷基溴化物在與2，4-D鉀鹽進(jìn)行陰離子交換時呈現(xiàn)一定的規(guī)律，即產(chǎn)物5c～5f的產(chǎn)率隨著烷基鏈長度的增加而增加。這可以用烷基異喹啉溴化物中陰、陽離子之間的靜電作用解釋，隨著烷基異喹啉溴化物中烷基鏈長度的增加，陰離子和陽離子之間的相互作用減少，因此，Br-更容易被大尺寸的[2，4-D]-交換[27]。

2.4 熱分析

表5顯示了所有化合物的示差掃描量熱法（DSC）和熱重分析（TGA）數(shù)據(jù)，包括熔點(diǎn)（Tm）、結(jié)晶溫度（Tc）、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）、5% 樣品的分解溫度（Tonset5%）和分解溫度（Tonset）。由表5可知，化合物3a，3c，4a，4d，5c和5d的Tm高于100 ℃，歸為結(jié)晶異喹啉鹽類。其余化合物的Tm均低于100℃，歸為異喹啉-離子液體。其中，3b，3d，3e和4b在室溫下是液體，因此，在分析溫度范圍內(nèi)既未出現(xiàn)熔化現(xiàn)象，也未出現(xiàn)結(jié)晶現(xiàn)象。帶有烷基鏈的異喹啉溴化物3a～3i的Tm變化范圍很大，從18 °C（3f）到 122 °C（3a）。當(dāng)烷基基團(tuán)被芐基基團(tuán)（4a）取代時，Tm（149℃）顯著升高。對于含相同陽離子[C6iQuin]+的化合物，含[N（CF3SO2）2]-的 5a（51 ℃）和含[PF6]-的 5b（77 ℃）其Tm明顯低于含 Br-的 3c（122℃），含[2，4-D]-的5d的Tm（103℃）也略有下降。這表明，[N（CF3SO2）2]-，[PF6]-和[2，4-D]-的存在降低了熔融轉(zhuǎn)變的溫度。

表5 異喹啉-離子液體和鹽的熱分析Table 5 Thermal analysis（DSC and TGA）for obtained isoquinoline-based ionic liquids and salts

固體化合物 3a，3c，3g，4a，5a和 5b表現(xiàn)出結(jié)晶現(xiàn)象，其Tc從5a的-23℃到4a的113℃。相反，其他固體化合物 3f，3h，3i，4d，4e，5c，5d，5f和 5g在分析溫度范圍內(nèi)出現(xiàn)結(jié)晶現(xiàn)象，這可能與其的過冷行為有關(guān)[28-29]。

多數(shù)化合物的Tg為-45～55℃，只有3h，4b和5g三種化合物在分析溫度范圍內(nèi)未出現(xiàn)玻璃化行為。當(dāng)?shù)由线B接不同取代基時，異喹啉溴化物（3和4）的Tg有所不同。陰離子的類型也會影響化合物的Tg，對于含相同陽離子的離子液體，陰離子對其Tg的影響順序為[2，4-D]-（5d）＞Br-（3c）＞[PF6]-（5b）＞[N（CF3SO2）2]-（5a）。

TGA 顯示，3a，3c，3f，3g，4b，5a和 5b表現(xiàn)出單一的熱分解步驟，而其他化合物則分2，3甚至4步分解，這可能與陽離子中的烷基鏈和酯基以及陰離子[2，4-D]-中含氧側(cè)鏈的部分分解有關(guān)。根據(jù)3b（[C4iQuin][Br]）在熱分解第 1步中減少的質(zhì)量，推測其失去了一個甲基。根據(jù)4b的分解步驟，推測其失去了一個酯基。5e（[C12iQuin][2，4-D]）在熱分解第2步中質(zhì)量減少了24%，這可能是由于陽離子在第1步失去了一個乙基，在第2步中[2，4-D]-的烷基碳氧鍵裂解（更多信息請見支持信息中的圖S1）。

TGA結(jié)果表明，所得化合物均具有良好的穩(wěn)定性，Tonset從4b的197℃到5a的403℃。不同鏈長的烷基取代基的異喹啉溴化物的熱分析見圖3。

圖3 不同鏈長的烷基取代基的異喹啉溴化物的熱分析Fig.3 TGA thermograms of isoquinolinium bromides with different chain lengths of alkyl substituents

由圖3可知，對于含烷基取代基的3a～3e，Tonset隨烷基鏈長度的增加而降低。在含相同陽離子[C6iQuin]+的情況下，陰離子對熱穩(wěn)定性的影響順序為[N（CF3SO2）2]-（5a，Tonset=403 ℃）＞[PF6]-（5b，Tonset=330 ℃）＞Br-（3c，Tonset=243 ℃）＞[2，4-D]-（5d，Tonset=221℃）。這些發(fā)現(xiàn)可為設(shè)計高穩(wěn)定性的功能化離子液體提供幫助。

2.5 溶解度

測得21種合成的異喹啉-離子液體和鹽在9種代表性溶劑中的溶解度，這些溶劑根據(jù)斯奈德極性指數(shù)按極性遞減順序排列（表6）?？傮w看，所有化合物均溶于高極性有機(jī)溶劑甲醇。N-烷基異喹啉溴化物3a～3i在其他極性有機(jī)溶劑，如在二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙醇中全部或部分溶解。3a～3h在氯仿和二氯甲烷2種氯化溶劑中也有較好的溶解度。3i的溶解度較差。除3f和3g外，其他異喹啉溴化物3a～3e，3h和3i均不溶于丙酮和乙酸乙酯等中等極性溶劑。

表6 25℃下異喹啉-離子液體和鹽的溶解度Table 6 Solubility of isoquinoline-based ionic liquids and salts at 25℃

雖然乙醇（5.2）和丙酮（5.1）的斯奈德極性指數(shù)相近，但所得異喹啉溴化物3a～3i在這2種溶劑中的溶解度差異明顯。這是因為乙醇作為極性的質(zhì)子溶劑，對離子化合物的稀釋效果較極性的非質(zhì)子溶劑丙酮好。研究還發(fā)現(xiàn)，異喹啉溴化物3a～3i的烷基鏈長度對其在水中的溶解度影響很大，即烷基鏈越長，在水中的溶解度越低。這是因為烷基鏈越長，所得異喹啉溴化物3a～3i的疏水性越強(qiáng)。另外，當(dāng)烷基基團(tuán)被芐基和酯基取代時，異喹啉溴化物4a～4e在水中的溶解度升高，但在二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿和二氯甲烷等有機(jī)溶劑中的溶解度降低。

同時，考查了陰離子類型對所得化合物溶解度的影響。[N（CF3SO2）2]-和[PF6]-的存在導(dǎo)致 5a和5b在丙酮和乙酸乙酯中的溶解度升高，而其在水中的溶解度急劇下降。[2，4-D]-的存在降低了5c～5g在乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的溶解度。5c～5g只溶于甲醇、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等高極性有機(jī)溶劑，不溶于水，這主要是由于[2，4-D]-較 Br-具有更強(qiáng)的疏水性，同時，在[2，4-D]-苯環(huán)中的2個氯原子也影響5c～5g在水中的溶解情況。與商用除草劑[2，4-D]-鹽相比，含[2，4-D]-的5c～5g具有較低的水溶性，這一結(jié)果為設(shè)計不隨土壤和地下水流動的新型除草劑提供了思路。此外，考慮長鏈異喹啉-離子液體是表面活性劑，將異喹啉陽離子與具除草活性的[2，4-D]-結(jié)合，可能會改善2，4-D型除草劑的葉片吸收性能。

3 結(jié) 論

通過對異喹啉季銨化反應(yīng)的對比研究，開發(fā)了一種超聲輔助合成異喹啉-離子液體的綠色方法。與傳統(tǒng)加熱法相比，超聲輻射法大大縮短了反應(yīng)時間，并有效提高了反應(yīng)產(chǎn)率，以較高的產(chǎn)率得到了異喹啉-離子液體3和4。通過超聲輻射有效促進(jìn)了異喹啉溴化物與簡單陰離子[N（CF3SO2）2]-，[PF6]-和復(fù)雜陰離子[2，4-D]-的陰離子交換反應(yīng)，所得化合物5a～5g的產(chǎn)率為78%～97%，且具有良好的熱穩(wěn)定性。該方法為設(shè)計環(huán)境友好型的多功能化離子液體并將其應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。