卡格列凈與阿卡波糖在2型糖尿病合并蛋白尿中的治療效果

李麗艷

天津市南開(kāi)區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300000

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，根據(jù)病因糖尿病可分為以下幾種類(lèi)型：1型糖尿病、2型糖尿病和特殊類(lèi)型糖尿病。其中2型糖尿?。═2DM）最為常見(jiàn)，占糖尿病患者的90%以上。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。高血糖常見(jiàn)癥狀為多飲、多尿、多食及體重減輕等高血糖癥狀，常稱(chēng)為“三多一少”，大部分患者于病情早期無(wú)明顯癥狀，隨著時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸表現(xiàn)出癥狀，并且出現(xiàn)在相應(yīng)的身體組織上，比如神經(jīng)系統(tǒng)、大血管以及微血管的器質(zhì)性損害與功能方面的障礙，對(duì)合并以上并發(fā)癥患者的生活質(zhì)量造成了較為直接的影響。隨著目前人們生活水平的逐年提高，T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)病率也逐漸上升，其中較為常見(jiàn)的一種并發(fā)癥就是糖尿病腎病，臨床表現(xiàn)為蛋白尿水平增多，影響患者正常生活[1]。糖尿病腎病的出現(xiàn)與糖尿病視網(wǎng)膜病變有著較為密切的關(guān)系，同時(shí)二者也均屬于糖尿病患者較為常見(jiàn)的微血管病變，當(dāng)發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病的同時(shí)，要檢查患者眼底情況，以了解糖尿病的微血管并發(fā)癥情況，大量的尿蛋白的出現(xiàn)，如果治療不及時(shí)或者治療不當(dāng)，也可以發(fā)展為腎功能衰竭，最終引起尿毒癥及多臟器衰竭。因此，積極治療糖尿病早期腎病是至關(guān)重要的。

阿卡波糖適合以碳水化合物為主的糖尿病患者，它為α葡萄糖苷酶抑制劑，作用機(jī)理為通過(guò)抑制碳水化合物轉(zhuǎn)為單糖，減少對(duì)腸道葡萄糖重吸收，能降低碳水的體內(nèi)生物利用度，進(jìn)而降低體內(nèi)血糖水平，為臨床治療T2DM的口服降糖藥[2]。該藥物對(duì)血液中的葡萄糖量的影響，主要體現(xiàn)在降低餐后高血糖水平，消峰去谷，從而防止低血糖的發(fā)生，使血糖達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)，無(wú)明顯的低峰和高峰的出現(xiàn)，并且可以通過(guò)飲食有效地治療糖尿病。在運(yùn)用阿卡波糖實(shí)施治療的過(guò)程中患者最為常見(jiàn)的副作用就是腹脹，排氣會(huì)有所增多，可能出現(xiàn)惡心、腹瀉等胃腸道的不適反應(yīng)，因此有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂患者不能應(yīng)用阿卡波糖?；加杏捎谀c脹氣而可能惡化的患者，比如有嚴(yán)重的疝氣、Roemheld綜合征、腸潰瘍、腸梗阻的患者也是禁用的，如果患者有嚴(yán)重腎功能損害也不能應(yīng)用該藥物。卡格列凈屬于一種新型的降糖藥，為SGLT2抑制劑，可抑制腎臟重新收葡萄糖以降低血糖水平[3]。主要的機(jī)制是腎小管管腔濾過(guò)的葡萄糖主要經(jīng)表達(dá)于近端腎小管的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2進(jìn)行重吸收，卡格列凈通過(guò)抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2減少腎臟對(duì)濾過(guò)葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾（RTG），尿糖排泄增加，從而血糖下降，此藥也可阻斷鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2依賴(lài)的鈉的重吸收，增加鈉向遠(yuǎn)端小管的輸送，從而增加管球反饋并降低腎小球內(nèi)壓，在一定程度上促進(jìn)了尿蛋白排泄的減少，也減輕對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，以達(dá)到保護(hù)血管的作用，防止尿毒癥的發(fā)生。此藥的副作用最常見(jiàn)的是泌尿系統(tǒng)的感染及生殖器的真菌感染，其次是過(guò)敏反應(yīng)和骨折。服用此藥后可使下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)升高，因此在實(shí)際臨床用藥的過(guò)程中應(yīng)該注意卡格列凈可以引起滲透性利尿，導(dǎo)致血容量減少的可能性相對(duì)較高，對(duì)于血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性升高。為此，本研究通過(guò)對(duì)90例T2DM合并蛋白尿患者實(shí)施卡格列凈與阿卡波糖治療，對(duì)比兩種藥物在降糖效果、腎保護(hù)作用兩方面的差異性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月—2020年10月天津市南開(kāi)區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的90例T2DM合并蛋白尿患者作為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》標(biāo)準(zhǔn)[4]確診為T(mén)2DM，且經(jīng)檢查蛋白尿水平在30～300 mg/d[5]，肝腎臟功能正常，知曉本研究?jī)?nèi)容并自愿參與實(shí)驗(yàn)研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤。肝臟與腎臟功能不全。對(duì)本次實(shí)驗(yàn)研究所用相關(guān)藥物存在過(guò)敏情況。精神疾病。本次實(shí)驗(yàn)研究根據(jù)入院先后順序?qū)⒒颊哌M(jìn)行編號(hào)，并將其分為研究組、對(duì)照組，其中研究組43例與對(duì)照組47例。研究組男24例、女19例，年齡區(qū)間46～72歲，平均年齡（60.17±12.94）歲。對(duì)照組男26例，女21例；年齡為48～75歲，平均年齡（60.98±12.21）歲。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法

兩組患者入院后停用原使用的降糖藥物，采用門(mén)冬胰島素調(diào)節(jié)其血糖水平，每日于清晨測(cè)定空腹指尖血糖，穩(wěn)定血糖后3～5 d給予研究藥物。研究組給予阿卡波糖片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990205，規(guī)格50 mg）口服治療，每次用藥劑量與每日服藥次數(shù)分別為1片與3次。對(duì)照組給予卡格列凈片（Janssen Ortho，LLC，注冊(cè)證號(hào)H20170375，規(guī)格0.1 g），將口服作為用藥方式，每次用藥劑量與每日服藥次數(shù)分別為1片與3次。兩組患者連續(xù)治療的時(shí)間均為1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

采用血糖儀（美國(guó)強(qiáng)生公司，型號(hào)：B-26313D）分別于治療前后檢測(cè)患者空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白，每次進(jìn)行3次檢測(cè)，取其平均值作為最終結(jié)果。治療前后分別抽取患者靜脈血、留取24 h內(nèi)的尿液，采用全自動(dòng)生化儀（貝克曼，AU5800）測(cè)定血肌酐與血尿素氮水平，尿總蛋白水平的測(cè)定借助酶聯(lián)免疫吸附法實(shí)現(xiàn)。觀察患者治療期間出現(xiàn)的胃腸道不適、肝腎功能異常、泌尿系統(tǒng)感染等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖水平情況

治療前兩組患者血糖水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者血糖水平顯著降低，且研究組空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血糖水平情況（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖水平情況（±s）

組別研究組（n=43）對(duì)照組（n=47）t值P值空腹血糖（mmol/L）治療前11.29±1.52 11.21±1.46 0.954 0.615治療后6.94±0.74 7.24±0.78 3.152 0.036餐后2 h血糖（mmol/L）治療前14.78±2.72 14.46±2.68 1.027 0.843治療后8.86±2.04 10.27±2.38 7.521 0.006糖化血紅蛋白（%）治療前10.76±2.53 10.95±2.57 1.059 0.895治療后7.41±1.28 8.69±1.42 5.315 0.002

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)情況

治療前兩組腎功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者血肌酐、血尿素氮、尿總蛋白水平低于治療前，對(duì)照組血肌酐、血尿素氮、尿總蛋白低于研究組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)情況（±s）

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)情況（±s）

組別研究組（n=43）對(duì)照組（n=47）t值P值血肌酐（μmol/L）治療前189.72±33.65 188.79±31.76 0.135 0.893治療后157.49±27.64 116.27±23.14 7.694＜0.001血尿素氮（mmol/L）治療前14.38±4.23 14.19±4.30 0.211 0.833治療后12.32±3.18 7.60±1.63 8.972＜0.001尿總蛋白（g/24 h）治療前3.37±0.92 3.28±0.81 0.494 0.623治療后2.86±0.71 2.31±0.52 4.217＜0.001

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

研究組發(fā)生2例胃腸道不適、4例肝腎功能異常、1例泌尿系統(tǒng)感染，對(duì)照組發(fā)生3例胃腸道不適、2例泌尿系統(tǒng)感染，無(wú)肝腎功能異常出現(xiàn)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，生活節(jié)奏加快，活動(dòng)量逐漸下降，全球糖尿病的發(fā)病率出現(xiàn)越來(lái)越高的趨勢(shì)，發(fā)病人群增長(zhǎng)迅速，目前糖尿病已經(jīng)發(fā)展成為繼心血管病變以及腫瘤之后嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的慢性疾病。糖尿病患者較為典型的癥狀主要包括多飲、多食與多尿和消瘦，又被稱(chēng)為“三多一少”，但是有的患者無(wú)明顯典型的癥狀，加之以前針對(duì)患者的降糖手段有限，而且患者依從性差，進(jìn)而血糖總體達(dá)標(biāo)率不高，在一定程度上促進(jìn)了糖尿病腎病等并發(fā)癥出現(xiàn)，早期癥狀為尿蛋白水平過(guò)量，后期可發(fā)展為終末期腎病，對(duì)患者生命健康有嚴(yán)重影響[6]。減少患者蛋白尿水平成為降低終末期腎病及死亡率的關(guān)鍵。

在人體正常的生理狀態(tài)下，機(jī)體每天通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖大約有180 g左右，而腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖在近曲小管中幾乎被完全重吸收了，其中鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2參與了腎小球?yàn)V過(guò)液中90%葡萄糖的重吸收過(guò)程，而10%的剩余部分由鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1完成。作為SGLT2抑制劑的代表藥物卡格列凈通過(guò)有選擇性的抑制、降低、減少對(duì)葡萄糖的重新吸收，進(jìn)而降低了腎糖閾，從而增加了尿內(nèi)葡萄糖的排泄，該類(lèi)藥物基本不受人體胰島β細(xì)胞的分泌功能以及機(jī)體胰島素抵抗的干擾及影響，因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制是完全區(qū)別于胰島素對(duì)血漿葡萄糖的調(diào)節(jié)控制作用的。作為鈉“—”葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑類(lèi)的代表藥物的卡格列凈不僅起到了降糖的作用，而且對(duì)腎臟的尿蛋白也起到一定的保護(hù)作用，通過(guò)給予卡格列凈以后，不僅患者的血糖和糖化血紅蛋白得到了一定改善，而且患者的化驗(yàn)指標(biāo)中血肌酐、尿素氮也明顯改善。阿卡波糖屬于糖苷酶抑制劑，同時(shí)也作為傳統(tǒng)糖苷酶抑制劑的代表藥物，臨床上的運(yùn)用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，其通過(guò)抑制小腸上皮細(xì)胞上的α糖苷酶來(lái)發(fā)揮作用，以減少或延緩葡糖糖的吸收，發(fā)揮降低血糖的功效。阿卡波糖在腸內(nèi)發(fā)揮藥效，僅有2%活性藥物被機(jī)體吸收?？ǜ窳袃糁饕峭ㄟ^(guò)抑制腎臟近曲小管鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2對(duì)葡萄糖重吸收，因而增加機(jī)體尿糖排泄以降低其血糖水平?？ǜ窳袃暨@一藥物降糖作用的發(fā)揮與鈉—葡糖糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白緊密相關(guān)，口服藥物進(jìn)入腸道后可抑制腎臟對(duì)葡萄糖重吸收[7-9]。本研究中使用兩組患者不同藥物治療后血糖即糖化血紅蛋白指標(biāo)均較使用前有明顯降低，表明阿卡波糖及卡格列凈這兩種藥物對(duì)T2DM均有確切的降糖效果。研究顯示[10]阿卡波糖能有效控制血糖，糾正機(jī)體代謝紊亂，在一定程度可改善糖尿病患者腎功能，降低尿蛋白排泄率。但是不同的是，對(duì)照組在使用卡格列凈藥物治療后其血肌酐、血尿素氮水平要明顯低于研究組，提示卡格列凈相對(duì)于阿卡波糖能更好保護(hù)患者腎功能。該原因?yàn)殁c-葡糖糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2位于近端小管上皮細(xì)胞管腔膜S1節(jié)段，容量高且親和力低，能重吸收過(guò)濾至腎小管中的葡萄糖，利用管壁側(cè)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將其轉(zhuǎn)運(yùn)至血液循環(huán)[11]?？ǜ窳袃舨粌H有保護(hù)腎臟的作用，該藥在患者葡萄糖水平較高出現(xiàn)糖毒性時(shí)，可通過(guò)降低機(jī)體內(nèi)的葡萄糖毒性，從而達(dá)到有效改善胰島β細(xì)胞功能的目的，使胰島素的代謝及糖異生保持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，在防止葡萄糖內(nèi)向流入腎小管細(xì)胞過(guò)程中，還有助于緩解糖尿病腎病腎臟損傷程度[12]?？ǜ窳袃舫Ｒ?jiàn)的不良反應(yīng)有生殖泌尿系統(tǒng)感染、骨折、過(guò)敏等反應(yīng)，但在本研究中，兩組住院患者在應(yīng)用阿卡波糖及卡格列凈的整個(gè)治療過(guò)程中，均未發(fā)生以上所述的一些明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)，說(shuō)明阿卡波糖及卡格列凈具有一定安全性，不易增加患者痛苦，且病情更快恢復(fù)[13]。

綜上所述，鈉“—”葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑的代表藥物卡格列凈與α葡萄糖苷酶抑制劑的代表藥物阿卡波糖均可有效降低T2DM合并蛋白尿患者的血糖水平，且未發(fā)現(xiàn)明顯嚴(yán)重的不良反應(yīng)，只是作用機(jī)理不同。從以上研究可以看出，應(yīng)用兩種藥物后研究組及對(duì)照組血糖水平比較，兩種藥均可降低空腹、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白。從應(yīng)用兩種藥后，兩組患者腎功能比較來(lái)看，治療后通過(guò)生化檢查實(shí)現(xiàn)了兩組患者血尿素氮、血肌酐、尿總蛋白水平的檢查，發(fā)現(xiàn)對(duì)兩組患者來(lái)說(shuō)，與治療前相比其上述指標(biāo)水平均有一定程度降低，且應(yīng)用卡格列凈的對(duì)照組患者血肌酐、尿素氮、尿總蛋白低于應(yīng)用阿卡波糖的研究組患者。因此研究者可以看到在保護(hù)患者腎功能方面卡格列凈相對(duì)于阿卡波糖更勝一籌，因此在臨床治療中可根據(jù)患者不同病情進(jìn)行選擇性使用。