達(dá)格列凈聯(lián)合雷公藤治療糖尿病腎病臨床效果觀察

厲春萍 徐光標(biāo)

糖尿病腎病為糖尿病并發(fā)癥，臨床上較為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為腎臟生理結(jié)構(gòu)改變、功能減退，最終可進(jìn)展為腎功能衰竭，造成患者死亡[1]。糖尿病腎病的早期臨床特征為微量白蛋白尿，隨著病情發(fā)展，患者可出現(xiàn)慢性腎功能衰竭，最終導(dǎo)致終末期腎病，因此早期治療對(duì)阻斷患者病情進(jìn)展十分重要[2]。達(dá)格列凈作為常用的降糖藥物，可減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，降低血糖，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂[3]。雷公藤具有抗炎作用，可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善腎小球損傷，延緩糖尿病腎病的發(fā)展[4]。氧化應(yīng)激和炎癥是糖尿病腎病發(fā)病的重要機(jī)制，持續(xù)的血糖波動(dòng)及蛋白尿促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激及促炎癥因子的表達(dá)，加重了腎臟的損傷[5]?；诖耍狙芯糠治隽诉_(dá)格列凈聯(lián)合雷公藤治療對(duì)糖尿病腎病患者炎癥因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)、蛋白尿及免疫功能的影響，以期為糖尿病腎病患者治療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2020年3月—2021年3月在浙江省臺(tái)州醫(yī)院治療的80例糖尿病腎病患者的臨床資料，根據(jù)患者意愿分為對(duì)照組、研究組各40例。對(duì)照組男 26例，女14例，年齡38～68（55.84±9.54）歲；研究組男25例，女15例，年齡39～70（56.84±9.69）歲。兩組患者性別、年齡和其他一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。本研究經(jīng)家屬及患者知情同意，且經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對(duì)象均符合《糖尿病腎病多學(xué)科診治與管理專(zhuān)家共識(shí)》[6]中對(duì)于糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，24 h尿蛋白定量＞0.5 g，血肌酐水平＜265 μmol/L，對(duì)本次研究所有藥物能耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者處于妊娠哺乳期，心腦血管和肝功能存在異常，伴有糖尿病酮癥酸中毒，近期接受過(guò)手術(shù)。

1.2 治療方法 兩組患者均行常規(guī)控制血糖、血壓、血脂治療。對(duì)照組給予雷公藤多苷片（浙江得恩德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z33020422，規(guī)格：10 mg/片）治療，2片/次，3次/d。研究組在雷公藤治療基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20170040，規(guī)格：10 mg/片）治療，1片/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分別采集兩組患者治療前清晨空腹靜脈血8 ml，3 000 r/min離心10 min，提取上層血清，-80℃保存待檢。采用全自動(dòng)血糖儀（上海沫錦醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：M222）與血壓監(jiān)測(cè)儀（武漢醫(yī)捷迅安商貿(mào)有限公司，型號(hào)：ABPM50）檢測(cè)患者血糖、收縮壓、舒張壓。（2）采用流式細(xì)胞儀（青島佳鼎分析儀器有限公司，型號(hào)：Aurora）檢測(cè)患者治療前后血清中CD4+淋巴細(xì)胞、CD8+淋巴細(xì)胞相對(duì)含量，計(jì)算CD4+/CD8+。（3）采用ELISA法檢測(cè)患者治療前后血清中丙二醛（malondialdehyde,MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、單核細(xì)胞趨化蛋白 -1（monocyte chemotactic protein-1,MCP-1）、IL-6、TNF-α水平。試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司提供，批號(hào)分別為20181122、20191004、20190901、20190524、20180604。（4）收集患者治療前后尿液，采用放射免疫法檢測(cè)尿素氮、24 h尿蛋白量。（5）患者臨床水腫癥狀改善，尿蛋白持續(xù)減少＞50%或血肌酐水平下降＞50%為顯效；患者臨床水腫癥狀好轉(zhuǎn)，尿蛋白持續(xù)減少＜50%或血肌酐水平下降＜50%為有效；未達(dá)到以上效果或病情加重為無(wú)效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后FPG、收縮壓、舒張壓的變化和比較 治療前兩組患者FPG、收縮壓、舒張壓等指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后兩組患者FPG、收縮壓、舒張壓降低，與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），且研究組降低幅度更大。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后FPG、收縮壓、舒張壓的變化和比較

2.2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)的變化和比較 治療前兩組患者免疫功能指標(biāo)水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。治療后兩組患者CD4+細(xì)胞相對(duì)含量、CD4+/CD8+升高，CD8+細(xì)胞相對(duì)含量降低，與治療前比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），且研究組變化幅度更大。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)的變化和比較

2.3 兩組患者治療前后氧化因子水平的變化和比較 治療前兩組患者氧化因子水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。治療后兩組患者M(jìn)DA水平降低，SOD水平升高，與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），且研究組變化幅度較大。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后氧化因子水平的變化和比較

2.4 兩組患者治療前后蛋白尿水平的變化和比較 治療前兩組患者蛋白尿水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后兩組患者尿素氮、24 h尿蛋白水平降低，與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），且研究組降低幅度較大。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后蛋白尿水平的變化和比較

2.5 兩組患者治療前后炎癥因子水平的變化和比較 治療前兩組患者炎癥因子水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。治療后兩組患者M(jìn)CP-1、IL-6、TNF-α水平降低，與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），且研究組降低幅度較大。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥因子水平的變化和比較（ng/L）

2.6 兩組患者臨床療效比較 研究組治療有效率高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前普遍認(rèn)為主要與糖代謝紊亂、細(xì)胞因子水平變化及血流動(dòng)力學(xué)紊亂相關(guān)[7]。糖尿病患者長(zhǎng)期脂代謝紊亂可使機(jī)體出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生。機(jī)體內(nèi)免疫炎性反應(yīng)激活是糖尿病腎病發(fā)展的重要原因，故抑制機(jī)體炎性反應(yīng)對(duì)糖尿病腎病的治療較為重要[8-9]。

達(dá)格列凈是新型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，可使腎臟的排糖速度加快，快速降低患者FPG和糖化血紅蛋白，調(diào)節(jié)血糖，同時(shí)減輕患者體質(zhì)量，改善患者糖尿病血管病變[10-11]。雷公藤多苷片為中藥制劑，可抑制細(xì)胞免疫及體液免疫，抑制巨噬細(xì)胞在腎臟中的浸潤(rùn)與活化，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，在糖尿病腎病中應(yīng)用較為廣泛[12-13]。本研究結(jié)果顯示：達(dá)格列凈與雷公藤聯(lián)合使用，可有效降低糖尿病腎病患者血糖水平，并改善患者收縮壓與舒張壓，治療效果較好。

臨床研究顯示：糖尿病腎病可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞活化功能紊亂。CD4+細(xì)胞為細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞，機(jī)體免疫功能出現(xiàn)損傷時(shí)水平升高；CD8+細(xì)胞具有一定毒性，可抑制靶細(xì)胞分化，并抑制免疫細(xì)胞的功能[14]。體內(nèi)環(huán)境失調(diào)時(shí)，機(jī)體正常免疫功能受到影響，可出現(xiàn)代謝紊亂，進(jìn)而促進(jìn)炎癥因子的釋放，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[15]。本研究結(jié)果顯示：達(dá)格列凈與雷公藤聯(lián)合使用可改善患者免疫功能，使體內(nèi)免疫應(yīng)答保持平衡，防止免疫反應(yīng)過(guò)度，改善糖尿病患者的腎臟損傷。

糖尿病患者因體內(nèi)血糖含量較高，機(jī)體易出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體呼吸鏈自由基過(guò)量產(chǎn)生，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展[16]。氧化應(yīng)激反應(yīng)可損傷胰島B細(xì)胞，阻斷胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，使機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗[17-18]。MDA、SOD作為氧化應(yīng)激/保護(hù)因子在臨床檢測(cè)中應(yīng)用較為廣泛，可對(duì)機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷和抗氧化能力產(chǎn)生反應(yīng)。蛋白尿是糖尿病腎病重要的臨床表現(xiàn)，可反映糖尿病腎病的嚴(yán)重程度[19]。腎小球?yàn)V過(guò)膜損傷和濾過(guò)功能下降可導(dǎo)致患者出現(xiàn)蛋白尿、腎小球硬化和腎功能減退[20]。本研究結(jié)果顯示：經(jīng)達(dá)格列凈與雷公藤聯(lián)合治療，患者M(jìn)DA、SOD與尿素氮、24 h尿蛋白水平明顯改善，表明兩者聯(lián)合使用可有效改善糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低蛋白尿水平，其原因可能是兩者聯(lián)用使巨噬細(xì)胞活化受到抑制，機(jī)體的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷得到緩解。

MCP-1可導(dǎo)致糖尿病腎病患者出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥刺激下可出現(xiàn)增生，加速腎小球的硬化[21]。TNF-α可通過(guò)腎損傷、細(xì)胞凋亡對(duì)腎臟產(chǎn)生不良反應(yīng)，對(duì)腎小球血液流變學(xué)造成影響，IL-6高表達(dá)于2型糖尿病患者，且參與糖尿病微血管病變的發(fā)生[22-23]。本研究結(jié)果顯示：達(dá)格列凈與雷公藤聯(lián)用可降低患者體內(nèi)炎癥因子水平，改善患者腎功能，促進(jìn)其恢復(fù)。