碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌定植轉(zhuǎn)血流感染危險(xiǎn)因素分析

吳苗苗 楊丹紅 潘紅英 李曦 孫仁華 黃益澄

受抗菌藥物廣泛使用、細(xì)菌耐藥株突變等影響，近年來(lái)碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE）的檢出率和耐藥率呈增加趨勢(shì)[1]。CRE清除困難，藥物選用有限，感染后患者住院時(shí)間長(zhǎng)、病死率高，臨床治療難度較大[2]，已成為影響全球的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。研究顯示：CRE在全球不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)患者中均存在定植，定植率為0.3%～50.0%；其中直腸定植CRE被認(rèn)為是患者感染CRE的重要危險(xiǎn)因素[3]。在ICU患者中，近50%的CRE定植患者會(huì)在30 d內(nèi)發(fā)展成CRE感染者[4]。由CRE感染繼發(fā)的膿毒癥患者病死率可達(dá)63.8%，一旦感染入血，病死率更高[5]。目前關(guān)于早期識(shí)別CRE人體定植轉(zhuǎn)血流感染危險(xiǎn)因素的研究報(bào)道不多。本研究通過(guò)篩查高危人群，分析CRE定植轉(zhuǎn)血流感染危險(xiǎn)因素，以期幫助臨床早期識(shí)別CRE血流感染風(fēng)險(xiǎn)、合理使用抗菌藥物提供理論依據(jù)，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)防控CRE感染提供思路。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取浙江省人民醫(yī)院2019年1月—2021年12月住院期間因感染高危而接受CRE主動(dòng)篩查陽(yáng)性的患者，采用回顧性橫斷面研究方法進(jìn)行分析。本研究經(jīng)浙江省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022QT013）。納入標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》，住院期間至少1次血培養(yǎng)為CRE陽(yáng)性，符合血流感染診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲；入院前已確診或處于潛伏期血流感染；血培養(yǎng)陽(yáng)性但臨床考慮污染者，重復(fù)感染的同一患者。若患者多次血培養(yǎng)陽(yáng)性，則取第1次培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)的臨床資料進(jìn)行分析。

1.2 方法

1.2.1 臨床信息提取 提取兩組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病、免疫抑制劑使用、放療和化療、類固醇激素使用、既往抗生素聯(lián)合使用、碳青霉烯類抗菌藥物使用、侵入性操作類型、呼吸機(jī)使用、最近（≤14 d）手術(shù)、既往住院、入住科室、住院天數(shù)、ICU住院、檢驗(yàn)標(biāo)本種類、微生物檢出部位及種類等基本資料。提取患者白蛋白、ESR、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hb、PLT、CRP、降鈣素原等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.2.2 病原學(xué)檢測(cè) 采用VITEK2-Compact全自動(dòng)細(xì)菌分析儀（法國(guó)梅里埃公司）對(duì)糞便和肛拭子標(biāo)本進(jìn)行分離和鑒定。采用BacT/A-ert3D全自動(dòng)血培養(yǎng)儀（法國(guó)梅里埃公司）對(duì)血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。藥敏試驗(yàn)按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）推薦的K-B紙片擴(kuò)散法進(jìn)行，結(jié)果判斷按照CLSI 2020年標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行。碳青霉烯耐藥指標(biāo)厄他培南最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）≥1 mg/L，美羅培南或亞胺培南MIC≥2 mg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料通過(guò)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性分析，正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic回歸進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，以相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRE感染患者的科室分布及分組 高危人群CRE主動(dòng)篩查共收集糞便與肛拭子標(biāo)本5 479例，CRE篩查陽(yáng)性198例，其中男131例（66.16%），女67例（33.84%）；平均年齡（66.73±16.93）歲。198例患者分布于14個(gè)科室，其中重癥醫(yī)學(xué)科92例，血液病科40例，急診醫(yī)學(xué)科和感染病科各15例、康復(fù)醫(yī)學(xué)科12例，全科醫(yī)學(xué)6例，腎臟內(nèi)科5例，老年醫(yī)學(xué)科4例，胃腸外科3例，神經(jīng)內(nèi)科2例，神經(jīng)外科、骨科、心胸外科和肝膽胰外科各1例。根據(jù)住院期間是否發(fā)生血流感染，分為血流感染組（37例）和非血流感染組（161例）。

2.2 CRE感染患者的病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果 198例CRE陽(yáng)性患者中，檢出肺炎克雷伯菌167株（84.34%），大腸埃希菌15株（7.58%），奇異變形桿菌8株（4.04%），產(chǎn)氣腸桿菌3株（1.52%），陰溝腸桿菌5株（2.52%）。CRE血流感染組中共檢出菌株37株，其中肺炎克雷伯菌34株（91.89%），大腸埃希菌1株（2.70%），陰溝腸桿菌2株（5.41%）。

2.3 CRE定植轉(zhuǎn)血流感染的單因素分析 CRE血流感染組碳青霉烯類抗生素暴露史、抗生素聯(lián)合使用、中性粒細(xì)胞缺乏、糖皮質(zhì)激素使用、免疫抑制劑使用、中心靜脈置管、腫瘤病史、放/化療史等指標(biāo)均高于非血流感染組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。其他特征比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 CRE定植轉(zhuǎn)血流感染的單因素分析

2.4 CRE定植轉(zhuǎn)血流感染的多因素分析 將兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入logistic回歸分析，見(jiàn)表2。結(jié)果可見(jiàn)：碳青霉烯類抗生素暴露史（OR=3.715，95%CI：1.003～13.761，P＜0.05）、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用（OR=3.073，95%CI：1.198～7.698，P＜0.05）、中性粒細(xì)胞缺乏（OR=9.258，95%CI：2.894～29.614，P＜0.01）是CRE定植轉(zhuǎn)血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 CRE定植轉(zhuǎn)血流感染的多因素分析

3 討論

CRE血流感染是CRE感染中常見(jiàn)且重要的感染表現(xiàn)，由于臨床可選擇治療的抗菌藥物十分有限，患者存在高死亡率風(fēng)險(xiǎn)，已成為目前臨床抗感染治療的全球性重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此分析CRE定植轉(zhuǎn)血流感染的危險(xiǎn)因素對(duì)臨床早期識(shí)別及合理使用抗菌藥物具有重要意義。

本研究對(duì)2019年1月—2021年12月間收治于浙江省人民醫(yī)院重點(diǎn)科室的高危人群行CRE主動(dòng)篩查，發(fā)現(xiàn)CRE定植分布在重癥醫(yī)學(xué)科、血液病科、急診醫(yī)學(xué)科、感染病科、康復(fù)醫(yī)學(xué)科等多個(gè)臨床科室，其中重癥醫(yī)學(xué)科（46.46%）和血液科（20.20%）患者超過(guò)一半。Hu等[7]發(fā)現(xiàn)：ICU住院史是CRE感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與ICU患者大多病情危重、基礎(chǔ)疾病多、接受多種抗菌藥物治療、與醫(yī)護(hù)人員接觸頻繁等有關(guān)，提示臨床在CRE防控中需要更加關(guān)注重癥醫(yī)學(xué)科和重癥監(jiān)護(hù)患者，增加消毒隔離防控意識(shí)。Toth等[8]研究表明：進(jìn)行CRE主動(dòng)篩查并采取有效的防控措施，對(duì)降低其引起的感染發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，在公立三甲醫(yī)院對(duì)重點(diǎn)科室進(jìn)行CRE主動(dòng)篩查并實(shí)施干預(yù)措施是很有必要的。對(duì)CRE定植者和感染者實(shí)行早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療，不僅可以有效預(yù)防和控制CRE的流行與傳播，還可以縮短患者的住院時(shí)間，降低患者病死率[9]。

中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示：肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%上升到了2018年的25.0%和26.3%，上升幅度高達(dá)8倍[10]，且其在革蘭陰性桿菌中的檢出率占比亦呈逐步上升趨勢(shì)。本研究發(fā)現(xiàn)：糞便分離出的CRE菌株以肺炎克雷伯菌（83.34%）最常見(jiàn)，其次是大腸埃希菌（7.58%）。與Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌是引起血流感染中最常見(jiàn)的CRE致病菌的結(jié)果一致。提示碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌是醫(yī)院感染預(yù)防與控制的重點(diǎn)病原菌，需要加強(qiáng)重點(diǎn)臨床科室碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌的監(jiān)測(cè)與防控。

碳青霉烯類抗生素被認(rèn)為是治療嚴(yán)重感染的最后防線[12]，但這些抗生素的暴露史增加了CRE感染的風(fēng)險(xiǎn)?；颊咴诎l(fā)生CRE血流感染前長(zhǎng)期使用碳青霉烯類藥物治療會(huì)引發(fā)內(nèi)源性CRE定植，當(dāng)再次使用時(shí)會(huì)誘發(fā)CRE血流感染[13]。本研究發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類抗生素暴露史是CRE血流感染的危險(xiǎn)因素，與馬紅映等[14]研究結(jié)果相似。因此，合理使用碳青霉烯類抗生素對(duì)預(yù)防CRE定植轉(zhuǎn)血流感染尤為重要。

本研究結(jié)果顯示：感染前糖皮質(zhì)激素使用是CRE血流感染的危險(xiǎn)因素，這是因?yàn)殚L(zhǎng)期大量使用激素會(huì)抑制免疫系統(tǒng)功能，誘發(fā)或加重原有感染。血液病患者自身免疫力低下、抗菌藥物應(yīng)用多、化療或移植后骨髓抑制等因素而成為CRE感染的高危人群，中性粒細(xì)胞缺乏期合并CRE血流感染30 d病死率可高達(dá)50%[15]。研究發(fā)現(xiàn)：有超過(guò)90%的CRE患者發(fā)生CRE血流感染前處于中性粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)，中性粒細(xì)胞缺乏是CRE血流感染的危險(xiǎn)因素[16]，與本研究結(jié)果一致。故CRE定植合并中性粒細(xì)胞缺乏患者，需要早期經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，把握抗菌藥物時(shí)機(jī)。

綜上所述，碳青霉烯類抗生素暴露史、糖皮質(zhì)激素激素使用、中性粒細(xì)胞缺乏為CRE定植轉(zhuǎn)血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。建議加強(qiáng)對(duì)住院患者行CRE篩查，從源頭控制CRE的感染和傳播，及早識(shí)別CRE定植；同時(shí)加強(qiáng)對(duì)此類患者的感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取早期措施防止定植轉(zhuǎn)血流感染。

本研究采用回顧性分析方法，研究中心較為單一，后續(xù)可行多中心、大樣本深入研究以提高獨(dú)立危險(xiǎn)因素的臨床參考價(jià)值。今后可對(duì)CRE篩查陽(yáng)性菌株和血流感染菌株行全基因組測(cè)序與生物信息分析，追溯其同源性關(guān)聯(lián)，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)防控CRE感染提供分子生物學(xué)基礎(chǔ)。