對自身免疫性肝病患者應(yīng)用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療的臨床意義研究

關(guān)津明

（大連市第六人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，遼寧 大連 116000）

自身免疫性肝病是一種特殊類型的慢性肝病，與患者自身免疫有關(guān)，包括原發(fā)性膽管炎和自身免疫性肝炎等[1]，是一組因患者自身免疫功能紊亂引起肝細(xì)胞上皮細(xì)胞受損的疾病，其發(fā)病原因尚不清楚。臨床主要以漿細(xì)胞浸潤，界面性肝炎為特點的自身免疫性肝炎，以肝內(nèi)小膽管及細(xì)膽管破壞為主的原發(fā)性膽汁性肝硬化，以及因膽管周圍炎癥和纖維化造成肝內(nèi)外大小膽管損傷的原發(fā)性硬化性膽管炎。自身免疫性肝病具有自身的臨床特征、生化特點、免疫遺傳的特點。其中，以漿細(xì)胞浸潤、界面性肝炎為特點的自身免疫性肝炎女性發(fā)病率較高，診斷主要以相關(guān)血清抗體陽性及生化、組織特點為依據(jù)，患者應(yīng)用免疫抑制治療效果較好。以膽管破壞為主的原發(fā)性膽汁性肝硬化好發(fā)于女性，常見的臨床癥狀主要為皮膚瘙癢。因膽管周圍炎癥和纖維化造成肝內(nèi)外大小膽管損傷的原發(fā)性硬化性膽管炎好發(fā)于男性，臨床特效治療藥物缺乏，預(yù)后較差。臨床證明，潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤能有效降低自身免疫性肝病患者的長期病死率，自身免疫性肝病的早期癥狀很隱匿，可能伴有氣脹、上腹部不適和乏力等表現(xiàn)，或無明顯癥狀[2-3]。研究者與以往一樣只使用潑尼松龍治療，雖然使用潑尼松龍治療短期效果理想，但臨床復(fù)發(fā)率高[4]。對于經(jīng)常性的自身免疫性肝病發(fā)作患者，需要臨床維持治療。研究表明，硫唑嘌呤能抑制淋巴細(xì)胞前體的成熟并發(fā)揮免疫抑制作用[5]。為了更清楚地比較潑尼松龍單獨使用的效果，和硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療的療效，特別是硫唑嘌呤對肝臟的影響。筆者對我院確診的自身免疫性肝病患者，在不增加患者痛苦情況下，收集其原始資料，對自身免疫性肝病患者應(yīng)用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療，比較應(yīng)用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍和單獨采用硫唑嘌呤治療的優(yōu)劣性，并對應(yīng)用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍和單獨采用硫唑嘌呤治療的優(yōu)劣性進(jìn)行了回顧性分析。選取2018年3月至2020年3月來我院就診的80例自身免疫性肝病患者，對自身免疫性肝病患者應(yīng)用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療的臨床意義研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年3月來我院就診的80例自身免疫性肝病患者，隨機(jī)分為試驗組和對照組，兩組患者均采用傳統(tǒng)治療，對照組給予潑尼松龍等藥物治療；試驗組應(yīng)用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療。對照組男20例，女20例，體質(zhì)量73.8～89.6 kg，平均體質(zhì)量（75.60±3.90）kg；身高165～187 cm，平均身高（178.20±3.60）cm；年齡43～78歲，平均年齡（61.20±2.80）歲；體質(zhì)量指數(shù)24.20～29.50 kg/m2，病程2.50～3.90年，平均病程（3.20±0.370）年；疾病分類：20例AIH（其中Ⅰ型8例，Ⅱ型8例，Ⅲ型4例），20例PBC（Ⅰ期6例，Ⅱ期8例，Ⅲ期5例，Ⅴ期1例）?；A(chǔ)疾病心臟病患者4例，高血壓患者8例，心臟病患者4例。試驗組男19例，女21例，體質(zhì)量73.80～86.40 kg，平均體質(zhì)量（84.90±3.60）kg；身高169～189 cm，平均身高（177.70±3.60）cm；年齡51～74歲，平均年齡（61.25±3.70）歲；體質(zhì)量指數(shù)24.20～29.90 kg/m2；病程2.40～3.50年，平均病程（2.90±0.25）年，疾病分類：20例AIH（其中Ⅰ型7例，Ⅱ型9例，Ⅲ型4例），20例PBC（Ⅰ期5例，Ⅱ期9例，Ⅲ期4例，Ⅴ期2例）。基礎(chǔ)疾病心臟病患者3例，高血壓患者7例，心臟病患者10例。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)及患者基本情況無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），可以比較?；颊呒凹覍僦橥獠⒑炇鹬橥鈺?，本研究已獲得我院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照歐洲肝病學(xué)會制訂指南，其特征的診斷主要是參照綜合診斷積分系統(tǒng)，患者伴有中度以上肝臟組織炎癥活動，患者入組前未曾接受過免疫治療，所有自身免疫性肝病患者均經(jīng)臨床檢查確診為自身免疫性肝病，患者均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有遺傳性代謝性肝病和近4個月內(nèi)激素治療史者；存在病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、藥物學(xué)肝損傷、遺傳代謝性肝病等類型的肝臟相關(guān)疾病者；有肝臟惡性病變，過敏體質(zhì)和患病期間有飲酒史、精神病史和哺乳期婦女等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果：顯效：患者B超和CT顯示肝臟病變明顯緩解。有效：影像學(xué)檢查患者病情好轉(zhuǎn)，無效：為自身免疫性肝病未見好轉(zhuǎn)或加重。臨床總有效率=（臨床顯效+臨床有效）/n×100%。

1.3.2 比較兩組患者安全性評價評分、療效評分 ①綜合療效評定評分標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)新藥臨床研究指導(dǎo)原則，將其療效分為1分、2分、3分和4分，分?jǐn)?shù)越低說明恢復(fù)效果越好。②安全性評價標(biāo)準(zhǔn)：1級為患者安全，無任何不良反應(yīng)。2級為患者比較安全，如出現(xiàn)不良反應(yīng)，可繼續(xù)給藥，不需任何處理。3級為患者有安全性問題，如患者出現(xiàn)輕微治療不良反應(yīng)，可繼續(xù)給藥，但需要作處理。4級為因不良反應(yīng)無法繼續(xù)給藥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床治療效果對比 試驗組自身免疫性肝病患者治療后顯效人數(shù)，有效人數(shù)多于對照組自身免疫性肝病患者（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果對比[n（%）]

2.2 兩組患者治療后臨床評分對比 試驗組患者治療后安全性評價評分及療效評分高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后臨床評分對比（分，±s）

表2 兩組患者治療后臨床評分對比（分，±s）

注：與對照組相比，aP＜0.05。

組別 n 安全性評價評分 療效評分試驗組 30 2.06±0.19 a 2.12±0.21 a對照組 30 1.46±0.16 1.13±0.16

3 討 論

自身免疫性肝病是機(jī)體因為免疫功能紊亂導(dǎo)致肝損傷的一組疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎3種類型。自身免疫性肝炎多見于女性，男女比例約為1∶3.7，呈全球范圍分布，在兒童時期、青少年時期、中年時期常見。原發(fā)性膽汁性肝硬化特點主要是慢性膽汁淤積引起肝臟損傷，此病男女比例約為1∶9.7[16]。原發(fā)性硬化性膽管炎是一種原因未明的膽汁淤積性肝病，可導(dǎo)致患者膽管進(jìn)行性狹窄，此病男性更易發(fā)病，發(fā)病年齡集中于32～39歲。歐洲肝病學(xué)會指南推薦潑尼松龍或者潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤作為自身免疫性肝病治療的藥物[6]。長期以來潑尼松龍會導(dǎo)致庫欣綜合征、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和高血壓加重等一定的不良反應(yīng)[7]。但潑尼松龍能降低B淋巴細(xì)胞數(shù)量和介導(dǎo)毒性，減輕患者機(jī)體損傷并對許多免疫反應(yīng)環(huán)節(jié)都有抑制作用[8]。硫唑嘌呤能抑制脫氧核苷酸的合成并參與細(xì)胞體液的免疫應(yīng)答，是一種特異性核酸合成抑制劑[9]。目前在醫(yī)學(xué)研究中，潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤治療自身免疫性肝病患者是有爭議的。一些研究認(rèn)為，潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤只適用于高劑量激素不耐受患者[10]。根據(jù)另一項研究，潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤治療方案，可以改善患者病情并減少死亡的發(fā)生[11]。本次臨床試驗治療后，試驗組的治療效果和肝功能均優(yōu)于對照組，證實潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤與單純潑尼松龍相比效果更佳。潑尼松龍與硫唑嘌呤是治療免疫疾病的常用藥物，具有一定的治療價值。潑尼松龍對許多免疫反應(yīng)環(huán)節(jié)有抑制作用，對BA細(xì)胞介導(dǎo)的毒性可以減輕淋病的危害[12]。硫唑嘌呤是一種特異性核酸合成抑制劑，對脫氧核苷酸合成具有抑制作用，參與細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答[13]。其可能機(jī)制在于硫唑嘌呤能抑制嘌呤核苷酸合成并調(diào)節(jié)RNADNA合成，從而促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞功能下調(diào)來改善條件。通過對兩組細(xì)胞因子的觀察發(fā)現(xiàn)，潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤效果更佳，其可能機(jī)制在于硫唑嘌呤部分代謝產(chǎn)物（如6-硫基嘌呤）能與鳥嘌呤結(jié)合，增強(qiáng)鳥嘌呤轉(zhuǎn)化活性，抑制T細(xì)胞凋亡，阻斷鳥嘌呤激活各種靶基因活性來減輕炎性反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能。IL-2、IL-4和IL-17是典型的炎性細(xì)胞因子[14]。過去研究發(fā)現(xiàn)，以往AIH患者血清中IL-2、IL-4和IL-17的表達(dá)均高于健康人，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明有待進(jìn)一步證實。有研究表明，IL-15可以通過MAPK信號途徑誘導(dǎo)Th15細(xì)胞產(chǎn)生IL-7的表達(dá)，并通過IL-19抗體調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能來減輕肝臟損傷。此外，IgG與自身免疫性肝病發(fā)展密切相關(guān)，已有研究證實自身免疫性肝病患者IgG和球蛋白水平均有升高。本次研究表明：試驗組治療后顯效，有效例數(shù)高于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，對自身免疫性肝病患者來說，應(yīng)用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療的效果較好，可以有效改善患者臨床治療效果及增加疾病治愈率，故對自身免疫性肝病患者應(yīng)用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療療效顯著。