基于脂肪族羧酸13C NMR 的QSPR 模型的建立

張澤強(qiáng), 滿若琳, 陳冠凡

(湖南科技大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院, 湖南湘潭,411201)

隨著核磁共振技術(shù)的發(fā)展, 核磁譜圖在化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。它不僅可以提供關(guān)于有機(jī)化合物“骨架”的信息而且對(duì)反應(yīng)機(jī)理的探討、基團(tuán)活性質(zhì)點(diǎn)的研究也極為重要。同時(shí), 研究化合物結(jié)構(gòu)與其化學(xué)位移的關(guān)系對(duì)碳譜模擬和預(yù)測(cè)其化學(xué)位移具有重要意義, 它不僅有助于分子結(jié)構(gòu)的解析, 而且能加深認(rèn)識(shí)分子結(jié)構(gòu)與性能間的關(guān)系。一般來(lái)說(shuō), 這些NMR 化學(xué)位移很大程度上取決于原子核的靜電勢(shì)能和原子核周圍原子軌道的類型(即其雜化態(tài))以及周圍原子的干擾屏蔽效應(yīng), 因此, 定量類似參數(shù)成為此類研究的關(guān)鍵。

近年來(lái), 李美萍[1]等對(duì)羰基化合物羰基碳原子NMR 的擬合運(yùn)用了經(jīng)驗(yàn)數(shù)學(xué)方法計(jì)算結(jié)構(gòu)參數(shù)(極化效應(yīng)參數(shù)和分子凈電荷)。結(jié)果表明, 對(duì)于30 個(gè)酯的數(shù)據(jù), 其相關(guān)系數(shù)為0.983 3; 對(duì)于20 個(gè)醛酮, 而相關(guān)系數(shù)為0.956 0; 對(duì)于5 個(gè)酸酐, 相關(guān)系數(shù)0.997 4, 該研究結(jié)果只對(duì)羰基碳原子進(jìn)行結(jié)構(gòu)參數(shù)擬合。易貴元[2-3]運(yùn)用極化效應(yīng)參數(shù)(PEI)和立體效應(yīng)參數(shù)(SH、SO)對(duì)脂肪族醇, 醚的碳譜進(jìn)行了擬合, 結(jié)果顯示對(duì)于153 個(gè)脂肪族醚, 其參數(shù)與13C NMR 的相關(guān)系數(shù)為r=0.999 0; 對(duì)于147 個(gè)脂肪族醇, 其相關(guān)系數(shù)為0.998 1。Junes 等[4]應(yīng)用新型半經(jīng)驗(yàn)拓?fù)渲笖?shù)對(duì)不同極性固定相中的脂肪族醛酮進(jìn)行QSRR 研究, 其回歸結(jié)果相關(guān)參數(shù)為r=0.999 2。

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),13C NMR 譜化學(xué)位移可以成功的作為分子描述符, 進(jìn)行相關(guān)化合物的定量研究, 選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法和結(jié)構(gòu)描述符對(duì)于預(yù)測(cè)13C NMR 和分子結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系是至關(guān)重要的。受到Amboni等人對(duì)飽和酯類化合物QSRR 保留關(guān)系建模的啟發(fā), 通過(guò)AIM 量化計(jì)算方法的半經(jīng)驗(yàn)電拓?fù)渲笖?shù)和新型局部偶極參數(shù)對(duì)羧酸烷基和羰基碳原子NMR 進(jìn)行擬合, 并與電負(fù)性參數(shù)、立體效應(yīng)參數(shù)、分子距變矢量和極化效應(yīng)參數(shù)四參數(shù)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比, 發(fā)現(xiàn)前者結(jié)果比后者的回歸結(jié)果更理想。

1 計(jì)算原理

根據(jù)核磁共振譜的基本原理, 羰基碳的化學(xué)位移主要取決于碳的周圍化學(xué)環(huán)境。自旋核在靜磁場(chǎng)中自旋能級(jí)產(chǎn)生分裂, 共振時(shí)由能量較低的基態(tài)躍遷至能量較高的激發(fā)態(tài), 其共振頻率(即化學(xué)位移)的大小決定于屏蔽常數(shù), 并且在13C NMR 譜中化學(xué)鍵限制外圍電子在磁場(chǎng)作用下運(yùn)動(dòng)的局部順磁屏蔽起主要作用。當(dāng)羰基化合物中的羰基碳核產(chǎn)生自旋能級(jí)躍遷時(shí), 羰基π電子在外磁場(chǎng)作用下產(chǎn)生環(huán)流, 也就產(chǎn)生一個(gè)感應(yīng)磁場(chǎng), 其化合物上的烷基會(huì)在電場(chǎng)作用下發(fā)生極化。因此, 本研究選取參數(shù)分別為基于碳原子電子密度和空間位阻的半經(jīng)驗(yàn)電拓?fù)渲笖?shù)(ISET)和新構(gòu)建的局部偶極參數(shù)(Aφ)。

2 計(jì)算方法

2.1 新型半經(jīng)驗(yàn)電拓?fù)渲笖?shù)的建立

在QSAR/QSRR 研究中, 包含了大量的量子化學(xué)描述符和拓?fù)涿枋龇鸞5], 其中Randic[6], Kier 和Hal[6-8]的化學(xué)結(jié)構(gòu)描述符尤為著名。對(duì)于半經(jīng)驗(yàn)電拓?fù)渲笖?shù)(ISET)而言, 起源于Vilma 等人提出的一種預(yù)測(cè)烯烴和烷烴異構(gòu)體色譜保留的拓?fù)渲笖?shù)(ISET)[5], 此半經(jīng)驗(yàn)拓?fù)渲笖?shù)(IET)的構(gòu)建是在色譜保留關(guān)系[9]機(jī)制的研究中, 通過(guò)假設(shè)分子與固定相的相互作用是由碳原子的數(shù)量和電子性質(zhì)和空間位阻造成, 從而開發(fā)了半經(jīng)驗(yàn)電拓?fù)渲笖?shù), 該類指數(shù)已擴(kuò)展到其他類別的化合物。如直鏈醛酮類和支鏈醛酮類[6]。對(duì)于羧酸13C NMR 的描述, 同樣選擇了半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)方法, 羧酸碳原子NMR 受到其周圍化學(xué)環(huán)境的影響,包括原子凈電荷分布以及空間位阻效應(yīng)。另一方面, 半經(jīng)驗(yàn)方法在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)提供描述符的量子化學(xué)計(jì)算, 可以作為從頭計(jì)算方法[10]的替代方法。

對(duì)于羧酸而言, 所觀測(cè)的羰基碳原子周圍化學(xué)環(huán)境主要為電子密度和空間位阻, 其原理類似應(yīng)用于烷烴和烯烴的半經(jīng)驗(yàn)電拓?fù)渲笖?shù)。對(duì)于羧酸的ISET計(jì)算, 本文采用了AM1 方法[11]。首先采用了分子力學(xué)(MM+)得到分子的幾何形狀, 隨后運(yùn)用半經(jīng)驗(yàn)法AM1 對(duì)其進(jìn)行了優(yōu)化, 利用Polak-Ribiere 算法和梯度最小化技術(shù), 其中收斂極限為10-4,RMS 梯度為10-4kcal·mol-1。通過(guò)Mulliken 種群分析, 計(jì)算了碳原子中的分子凈電荷[12](qi)。相比于從頭計(jì)算方法,AM1 方法提供了更可靠的半經(jīng)驗(yàn)電荷、偶極子。由于許多化學(xué)反應(yīng)或物理化學(xué)性質(zhì)強(qiáng)烈依賴于局部電子密度, 凈原子電荷和其他基于電荷的描述符被用作化學(xué)反應(yīng)性指標(biāo)[13]?；貧w分析中的所有計(jì)算都使用Origin 程序, 為了檢驗(yàn)所使用的的統(tǒng)計(jì)參數(shù), 通過(guò)相關(guān)系數(shù)(r), 標(biāo)準(zhǔn)偏差, 確定性系數(shù)(r2)和F值獲得的模型的預(yù)測(cè)能力, 在Tsar3.3 軟件程序中, 使用“留一法”, 用交叉驗(yàn)證系數(shù)(r2CV)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷挠行浴Ｗ罱K得到簡(jiǎn)單線性回歸方程式:

對(duì)于碳原子的凈電荷的知識(shí)足以計(jì)算Si的值, 考慮到相鄰的碳原子空間效應(yīng), 在本方法中, 上述Si值允許創(chuàng)建一個(gè)新型參數(shù), 這個(gè)指數(shù)稱為半經(jīng)驗(yàn)電拓?fù)渲笖?shù)(ISET), 新指數(shù)可以通過(guò)下式計(jì)算出來(lái):

式(2)中,i是分子的所有原子(不包括氫原子),j是附著在i原子上的原子(不包括氫原子)。該指數(shù)最早應(yīng)用于色譜保留關(guān)系[14-15], 隨后拓展到QSPR/QSAR 等建模領(lǐng)域[16],ISET的計(jì)算是基于量化計(jì)算分子圖和各種類型的碳原子和基于色譜行為的官能團(tuán)生成的。

2.2 局部偶極參數(shù)的建立

研究了羧酸觀測(cè)碳原子周圍的立體環(huán)境和電子環(huán)境, 其化學(xué)環(huán)境與觀測(cè)原子之間的相互作用同烯烴類似, 從而生成了極性分子的Si, 對(duì)于羧酸來(lái)說(shuō), 與化學(xué)環(huán)境相關(guān)的主要因素來(lái)自于2 個(gè)氧原子, 這個(gè)現(xiàn)象主要發(fā)生在觀測(cè)原子和其鄰碳上, 對(duì)于羧酸而言, 這些現(xiàn)象在以往的文獻(xiàn)[5]通過(guò)保留指數(shù)的應(yīng)用中通過(guò)雜原子和鄰碳原子的Si小幅增加而體現(xiàn)出來(lái)。因此考慮Si小幅增加的一個(gè)方法是考慮分子內(nèi)偶極矩, 因此引入分子內(nèi)局部偶極矩來(lái)預(yù)測(cè)觀測(cè)碳原子化學(xué)位移, 定義局部偶極參數(shù)Aφ, 此參數(shù)只考慮羧基氧原子和鄰碳原子之間的相互作用。根據(jù)醛酮色譜保留實(shí)驗(yàn)研究[17], 羧酸衍生物偶極函數(shù)對(duì)分子Si線性依賴比較弱, 對(duì)log 函數(shù)依賴性比較強(qiáng), 因此定義局部偶極參數(shù)數(shù)方程

φ代表了觀測(cè)碳原子偶極矩,φa代表了分子整體的偶極矩, 對(duì)于φa計(jì)算, 其碳氧鍵可能與碳氧原子的原子電荷有關(guān), 或者與原子的電荷差異有關(guān), 因此對(duì)于φa的公式計(jì)算就有了不同方式的定義, 對(duì)于羧酸而言局部偶極矩的計(jì)算方法依賴于碳氧鍵長(zhǎng)(di,i為碳氧單鍵或者碳氧雙鍵鍵長(zhǎng))和碳氧原子凈電荷(Qi,i為碳原子或者氧原子), 羰基碳原子所連兩個(gè)氧原子, 所以φa的計(jì)算依賴于兩個(gè)部分: 碳氧雙鍵的兩個(gè)原子凈電荷和雙鍵鍵長(zhǎng)和碳氧單鍵的原子凈電荷和單鍵鍵長(zhǎng)。經(jīng)過(guò)初步計(jì)算發(fā)現(xiàn), 其碳氧電荷差不能給出合理結(jié)果, 所以采用的φ1=d1｜QO1｜和φ2=d2｜QO2｜, 其中d1和d2分別為碳氧單鍵和碳氧雙鍵的鍵長(zhǎng),O1和O2分別為單鍵氧原子和雙鍵氧原子。f1和f2分別為羧基碳與單鍵氧原子偶極矩和羧基碳與雙鍵氧原子偶極矩。本文認(rèn)為計(jì)算等價(jià)的偶極矩需要計(jì)算2 個(gè)偶極矩的矢量和, 用局部偶極矩矢量和來(lái)衡量空間阻力, 此式為φ=(φ12+φ222φ1φ2cosθ)1/2,θ為碳氧雙鍵和碳氧單鍵鍵之間的角度。

3 計(jì)算結(jié)果與討論

3.1 計(jì)算結(jié)果

使用opt b3lyp/6-31g 量化計(jì)算后的凈電荷(Q)、鍵長(zhǎng)(d)、鍵角(θ)用來(lái)計(jì)算ISET和Aφ,然后分別對(duì)羧酸羰基碳原子和烷基碳原子NMR 譜分別進(jìn)行線性回歸, 擬合結(jié)果如式(4)、(5):

F=734.51,R=0.979 5,R2=0.959 4,n=19。

F=841.56,R=0.974 3,R2=0.949 2,n=121。

由于局部偶極參數(shù)通過(guò)描述觀測(cè)碳原子周圍的鍵長(zhǎng)鍵角從而衡量了空間位阻, 半經(jīng)驗(yàn)電拓?fù)渲笖?shù)也對(duì)原子周圍凈電荷的描述較為精確, 將羰基碳原子和烷基碳原子參數(shù)放在一起對(duì)碳原子NMR 進(jìn)行擬合, 回歸結(jié)果如式(6):

F=1 739.12,R=0.981 1,R2=0.962 6,n=140。

本文中也運(yùn)用半經(jīng)驗(yàn)數(shù)學(xué)方法計(jì)算的其類似參數(shù)進(jìn)行計(jì)算, 所使用的參數(shù)為: 桑德森分子電負(fù)性計(jì)算方法的電負(fù)性參數(shù)(X)、分子距邊矢量參數(shù)(Ui)、極化效應(yīng)參數(shù)(P)、立體效應(yīng)參數(shù)(SO), 其計(jì)算方法詳見(jiàn)于文獻(xiàn)[1-2]中, 將其對(duì)羧酸羰基碳原子NMR 進(jìn)行多元線性回歸, 擬合結(jié)果如式(7):

相比于對(duì)于式(4)來(lái)說(shuō), 式(7)參數(shù)繁多, 相關(guān)性較差, 研究發(fā)現(xiàn), 此式并不適用于羧酸所有碳原子,因?yàn)槠淅碚撘罁?jù)是將分子看做骨架, 碳原子當(dāng)做頂點(diǎn), 通過(guò)氫原子的個(gè)數(shù)來(lái)衡量空間位阻, 通過(guò)電負(fù)性的粗略比較來(lái)評(píng)估凈電荷, 而對(duì)于羰基和烷基碳原子的性質(zhì)的差別, 半經(jīng)驗(yàn)數(shù)學(xué)方法并沒(méi)有體現(xiàn)出來(lái),此方法可能對(duì)于某一類碳原子可以作出較為精準(zhǔn)的描述, 但是對(duì)于兩類或者兩類以上的碳原子卻不能整合在一起。而通過(guò)計(jì)算結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),ISET和Aφ兩個(gè)參數(shù)通過(guò)基于鍵長(zhǎng)、鍵角、凈電荷等更為微觀的量化計(jì)算可以將羰基和烷基碳原子進(jìn)行統(tǒng)一整合, 因此研究所采用的ISET和Aφ雙參數(shù)擬合方法對(duì)于描述羧酸13C NMR 將更為準(zhǔn)確。此外, 本文研究了式(4～6)中新型局部偶極參數(shù)對(duì)于13C NMR 的相對(duì)貢獻(xiàn)(Ψr)及百分比貢獻(xiàn)(Ψf)[18-19],Ψr=miXi,Ψf=(R2×|Ψi|)/(∑i×|Ψi|)×100%。

其中mi和Xi分別代表了式(4)、(5)、(6)中第i個(gè)參數(shù)的系數(shù)和參數(shù)的平均值, 對(duì)于方程(4), 其參數(shù)的相對(duì)貢獻(xiàn)和百分比貢獻(xiàn)分別為:

對(duì)于方程(5), 其參數(shù)的相對(duì)貢獻(xiàn)和百分比貢獻(xiàn)分別為:

對(duì)于方程(6), 其參數(shù)的相對(duì)貢獻(xiàn)和百分比貢獻(xiàn)分別為:

由雙參數(shù)的貢獻(xiàn)值可以看出, 電拓?fù)渲笖?shù)的構(gòu)建對(duì)于烷基碳原子的13C NMR 的影響效果顯著, 但是對(duì)于羧酸來(lái)說(shuō), 想要將烷基碳原子和羧基碳原子的13C NMR 影響因素整合在一起, 那么局部偶極參數(shù)的引入是必不可少的。由此可見(jiàn), 對(duì)于羧酸這類有雜原子以及雙鍵的脂肪族羧酸, 局部偶極參數(shù)的引入更能夠體現(xiàn)其化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)于13C NMR 的影響。為了檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)于羧酸的適用性, 使用最小二乘法對(duì)每個(gè)觀測(cè)值進(jìn)行估算并且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)殘差進(jìn)行考量, 檢驗(yàn)值與標(biāo)準(zhǔn)殘差數(shù)據(jù)如表1 所示。由表1 可知, 相比于之前的相關(guān)研究[1-3](分別將結(jié)構(gòu)參數(shù)和立體參數(shù)分開來(lái)對(duì)羰基碳原子進(jìn)行擬合), 半經(jīng)驗(yàn)電拓?fù)渲笖?shù)和局部偶極參數(shù)能夠更好的將羰基碳原子和烷基碳原子進(jìn)行統(tǒng)一, 且效果顯示良好。

表1 實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值比較的結(jié)果

3.2 結(jié)論

針對(duì)影響羧酸羰基和烷基碳譜的因素構(gòu)建QSAR 模型, 除了運(yùn)用到半經(jīng)驗(yàn)電拓?fù)渲笖?shù), 還有構(gòu)建的新型局部偶極參數(shù)(Aφ), 其對(duì)于整個(gè)分子的偶極矩與官能團(tuán)原子凈電荷等價(jià)的局部偶極矩都包括在內(nèi)。這取決于分子極性區(qū)域電荷分布的具體特征。這些電子和結(jié)構(gòu)效應(yīng)被證明參與了核磁屏蔽效應(yīng)。相比于先前基于半經(jīng)驗(yàn)數(shù)學(xué)方法計(jì)算參數(shù)的QSPR模型來(lái)說(shuō), 此模型具有更高的相關(guān)性和應(yīng)用價(jià)值, 且此模型中參數(shù)的計(jì)算對(duì)于目標(biāo)碳原子NMR 的描述更為精確, 新型局部偶極參數(shù)的建立為研究的亮點(diǎn),此參數(shù)的構(gòu)建能夠?qū)Ⅳ驶荚雍屯榛荚诱显谝黄? 利用一個(gè)方程式進(jìn)行表達(dá), 從而具有簡(jiǎn)捷,高統(tǒng)計(jì)性, 高穩(wěn)定性的特點(diǎn)。