間皮素、糖類抗原125 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值及臨床意義

李荔枝，譚亞琴

1內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭014040

2包頭市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭0140300

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，因其發(fā)病隱匿、早期常無(wú)明顯癥狀，初步診斷時(shí)，60%以上的卵巢癌患者因腫瘤進(jìn)展并伴有腹膜轉(zhuǎn)移或腹腔積液已進(jìn)入晚期（Ⅲ～Ⅳ期），5年生存率僅為29%[1]，相比之下，早期卵巢癌患者的5 年總生存率為92%[2]，但僅19%的卵巢癌患者在早期（Ⅰ～Ⅱ期）確診[1]，因此提高早期診斷率對(duì)卵巢癌患者的預(yù)后至關(guān)重要。國(guó)內(nèi)外大量臨床研究數(shù)據(jù)提示，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平對(duì)卵巢癌的診療有很好的指導(dǎo)作用。研究發(fā)現(xiàn)，CA125的診斷靈敏度較高，適用于篩查，但特異度較低，與其他標(biāo)志物聯(lián)合更利于卵巢癌療效評(píng)價(jià)[3]。間皮素是一種與腫瘤侵襲有關(guān)的細(xì)胞表面抗原，在卵巢癌中過(guò)表達(dá)，被認(rèn)為在細(xì)胞存活、增殖、腫瘤進(jìn)展和黏附中發(fā)揮作用[4]。Coelho 等[5]明確了間皮素是卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移多步驟中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，證明了其可在原發(fā)卵巢高級(jí)別漿液性癌（highgrade serous carcinoma，HGSC）腹膜轉(zhuǎn)移中過(guò)表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)CA125、間皮素復(fù)合體在腹膜轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。Shen 等[6]研究表明間皮素可作為有用的診斷標(biāo)志物。本研究探討間皮素、糖類抗原125單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值及臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年11 月至2021 年10 月包頭市腫瘤醫(yī)院收治的卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：①均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為卵巢癌；②影像學(xué)檢查有可測(cè)量的病灶，無(wú)法行手術(shù)治療的患者行紫杉醇聯(lián)合鉑類化療；③既往沒(méi)有其他系統(tǒng)疾病，包括糖尿病、心血管疾病、肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病等；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他炎癥或感染性疾病，近期接受過(guò)抗感染治療；②合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；③妊娠期、哺乳期或月經(jīng)期女性；④合并嚴(yán)重肝腎疾病、骨髓、血液系統(tǒng)疾病或自身免疫性疾病等；⑤口服影響血小板、凝血或止血功能的藥物；⑥年齡＞80 歲，接受姑息治療；⑦美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分＞2分；⑧合并肺結(jié)核、盆腔結(jié)核等結(jié)核相關(guān)疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入58 例卵巢癌患者，作為卵巢癌組，年齡29～73 歲，平均（54.44±9.91）歲，均為上皮性卵巢癌；國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期：Ⅱ期9 例，Ⅲ～Ⅳ期49 例；治療方法：手術(shù)治療28 例，化療30 例，化療患者年齡34～70 歲，平均（54.50±9.37）歲。同期選取于包頭市腫瘤醫(yī)院進(jìn)行體檢的健康女性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡25～70歲；②均行婦科超聲檢查，檢查結(jié)果為正常；③既往無(wú)其他系統(tǒng)疾病，包括糖尿病、心血管疾病、肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等；④近1 個(gè)月未使用任何藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他炎癥或感染性疾病，近期接受過(guò)抗感染治療；②既往診斷為生殖系統(tǒng)良惡性疾??；③妊娠期、哺乳期或月經(jīng)期女性；④有卵巢癌家族史；⑤年齡＞30 歲仍未生育；⑥月經(jīng)初潮年齡＜10 歲或絕經(jīng)年齡＞60 歲；⑦肥胖、吸煙或有不良嗜好。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入45 例健康體檢者作為對(duì)照組，年齡32～71 歲，平均（53.25±9.23）歲。卵巢癌組患者和對(duì)照組受試者年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)方法

化療前抽取所有受試者空腹外周靜脈血4～5 ml、晨起中段尿10 ml，再次抽取卵巢癌組化療患者第3 個(gè)周期化療前（默認(rèn)為化療后）空腹靜脈血4～5 ml、晨起中段尿10 ml，所有標(biāo)本3000 r/min 離心5 min，取上層血清，置于-70 ℃環(huán)境中保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)所有受試者血清、尿液間皮素水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)卵巢癌組患者血清CA125 水平。所有化療患者化療前均進(jìn)行影像學(xué)檢查，均存在可測(cè)量病灶，在第3 個(gè)周期化療前（默認(rèn)為化療后）進(jìn)行與化療前相同的影像學(xué)檢查，將影像學(xué)檢查中可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑作為觀察指標(biāo)，比較化療前后影像學(xué)可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑、血清CA125 水平、間皮素水平變化情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），評(píng)估血清間皮素、CA125 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值，CA125 正常值范圍0～35 U/ml，以超過(guò)正常值上限為陽(yáng)性；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 間皮素水平的比較

卵巢癌組患者血清、尿液間皮素水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者血清、尿液間皮素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1、表2）

表1 對(duì)照組受試者和卵巢癌組患者血清、尿液間皮素水平的比較（ng/ml，±s）

表1 對(duì)照組受試者和卵巢癌組患者血清、尿液間皮素水平的比較（ng/ml，±s）

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表2 不同F(xiàn)IGO 分期卵巢癌患者血清、尿液間皮素水平的比較（ng/ml，±s）

表2 不同F(xiàn)IGO 分期卵巢癌患者血清、尿液間皮素水平的比較（ng/ml，±s）

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2.2 血清、尿液間皮素對(duì)卵巢癌的診斷效能

尿液間皮素診斷卵巢癌的AUC為0.861（95%CI：0.794～0.929），高于血清間皮素的0.701，尿液間皮素診斷卵巢癌的特異度較高，診斷價(jià)值較好。（表3、圖1）

表3 血清、尿液間皮素對(duì)卵巢癌的診斷效能

圖1 血清間皮素、尿液間皮素診斷卵巢癌的ROC曲線

2.3 血清間皮素、CA125 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌陽(yáng)性檢出率的比較

血清CA125 對(duì)卵巢癌的診斷陽(yáng)性率為58.6%（34/58），與血清間皮素的50.0%（29/58）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.869，P＞0.05）；血清間皮素+CA125 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的陽(yáng)性檢出率為75.9%（44/58），高于二者單獨(dú)檢測(cè)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.315、3.914，P＜0.05）。

2.4 卵巢癌化療患者間皮素、血清CA125 水平和影像學(xué)可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑的比較

化療后，卵巢癌患者血清CA125 水平明顯低于本組化療前，可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑明顯短于本組化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。化療后，卵巢癌化療患者血清間皮素水平明顯高于本組化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

表4 化療前后30 例卵巢癌化療患者間皮素、血清CA125水平和影像學(xué)可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑的比較

3 討論

2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告中顯示，卵巢癌發(fā)病率和病死率均居女性惡性腫瘤第八位，病死例數(shù)20.7 萬(wàn)，病死率5.4/10 萬(wàn)，較2018 年（病死例數(shù)18.5 萬(wàn)，病死率4.9/10 萬(wàn)）有上升趨勢(shì)[9-10]。卵巢癌仍然是威脅女性生命健康的重要因素，早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療對(duì)改善卵巢癌患者的預(yù)后十分關(guān)鍵，因此，探討一種早期診斷、療效評(píng)價(jià)、疾病監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估的高效腫瘤標(biāo)志物，可為卵巢癌患者帶來(lái)新希望。

CA125 是一種表達(dá)于卵巢上皮細(xì)胞表面的糖蛋白。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，CA125 是診斷卵巢癌的可靠標(biāo)志物，被廣泛應(yīng)用于卵巢癌的診斷中[3,11-12]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125 診斷卵巢癌的特異度較低，CA125 單獨(dú)檢測(cè)并不是一種精準(zhǔn)的檢測(cè)方法，與其他標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)卵巢癌的診斷效能[1,13]。本研究比較化療前后卵巢癌患者血清CA125 水平變化，結(jié)果顯示，化療后卵巢癌患者血清CA125 水平明顯降低，影像學(xué)檢查可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑明顯短于本組化療前，可見CA125 水平的變化與腫瘤直徑的變化具有一致性，表明血清CA125 與腫瘤負(fù)荷有相關(guān)性，肯定了其在卵巢癌療效評(píng)價(jià)中的重要作用。

間皮素是Pastan 等在1992 年發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤分化抗原，也是一種糖磷脂酰肌醇連接的細(xì)胞表面糖蛋白[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，間皮素僅在胸膜、腹膜和心包的間皮細(xì)胞中正常表達(dá)，在多種惡性腫瘤中異常高表達(dá)，其在間皮瘤、上皮性卵巢癌和胰腺癌中的表達(dá)明顯上調(diào)[15]。Hassan 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，21例卵巢癌患者中有14 例（67%）血清間皮素水平升高。Ok?a 等[17]研究結(jié)果顯示，血漿、腹腔液間皮素水平與腫瘤組織中間皮素表達(dá)情況有關(guān)，且間皮素水平與CA125 水平呈正相關(guān)。Sandow 等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于卵巢癌尿液中新標(biāo)志物檢測(cè)的研究中發(fā)現(xiàn)了間皮素的表達(dá)，表明尿液間皮素可能與血清間皮素有相似的診斷意義。本研究比較58 例卵巢癌患者和45 例健康女性受試者的血清、尿液間皮素水平，結(jié)果顯示，卵巢癌組患者血清、尿液間皮素水平均明顯高于對(duì)照組，再次證實(shí)了間皮素在卵巢癌中高表達(dá)；ROC 曲線顯示，血清間皮素以4.794 ng/ml 為最佳截?cái)嘀?，靈敏度為50.0%，特異度為88.9%；尿液間皮素以2.426 ng/ml 為最佳截?cái)嘀?，靈敏度為65.5%，特異度為93.3%。尿液間皮素診斷卵巢癌的特異度較高，表明尿液間皮素對(duì)卵巢癌具有更高的診斷價(jià)值。

Hanaoka 等[7]研究中顯示，128 例上皮性卵巢癌患者中有88 例（68.8%）血清間皮素高表達(dá)，且與患者較短的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期有關(guān)；該研究還發(fā)現(xiàn)，與初診時(shí)相比，45 例復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者血清間皮素水平降低，并通過(guò)觀察復(fù)發(fā)性卵巢癌化療過(guò)程中間皮素水平變化發(fā)現(xiàn)，部分患者的臨床療效與間皮素水平變化存在差異，與本研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療后，卵巢癌患者血清CA125 水平明顯低于本組化療前，可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑明顯短于本組化療前，但卵巢癌患者血清間皮素水平明顯高于本組化療前，表明間皮素水平變化與血清CA125 水平、臨床療效不具有一致性，在卵巢癌患者療效評(píng)價(jià)中血清間皮素與CA125 水平并不呈正相關(guān)，間皮素在卵巢癌療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值還需更多的數(shù)據(jù)支持。Coelho 等[5]研究顯示，間皮素通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡抵抗、錨定非依賴性細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和間皮清除來(lái)促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果表明化療后卵巢癌患者間皮素水平升高可能預(yù)示著腫瘤仍具有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能，可能與患者較短的生存期相關(guān)，但還需要擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間來(lái)進(jìn)一步探討。

綜上所述，尿液間皮素診斷卵巢癌的特異度較高，可作為一種簡(jiǎn)單、高效、無(wú)創(chuàng)的卵巢癌診斷方法，血清間皮素聯(lián)合CA125 檢測(cè)提高了卵巢癌的診斷效能。血清間皮素在患者療效評(píng)價(jià)中與血清C125 水平、臨床療效不具有一致性。