外泌體程序性死亡受體配體1 在腫瘤免疫逃逸和治療中的研究進(jìn)展△

趙敏，呂冠平，王平義

1麗江文化旅游學(xué)院醫(yī)學(xué)院，云南 麗江674199

2洱源縣人民醫(yī)院內(nèi)四科，云南 大理671299

3西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西 咸陽7120820

程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也 稱PD-L1）也 被 稱 為CD274 或B7-H1，是CD274基因編碼的Ⅰ型跨膜蛋白，主要由免疫球蛋白V 樣結(jié)構(gòu)域和C 樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成[1]。PD-L1 不僅廣泛存在于身體各種細(xì)胞中，如腫瘤細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）和活化的T 細(xì)胞，還可以在身體某些不被免疫的部位（如大腦、角膜、視網(wǎng)膜）中存在[2]。在健康時，程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/PD-L1 信號通路的啟動，與保持T 細(xì)胞免疫平衡、避免過度激活以及減少免疫環(huán)境損傷關(guān)系密切[3]。當(dāng)發(fā)病時，PD-L1 與PD-1 相互作用，通過傳遞負(fù)調(diào)節(jié)信號來調(diào)控T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)進(jìn)程，該過程包含T 細(xì)胞的起始、生長、增殖、凋亡以及功能成熟[4]。Patsoukis 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1 信號通路的啟動能夠?qū) 細(xì)胞周期停止在G1期，而不是直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。并且PD-1/PD-L1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不僅可以介導(dǎo)T 細(xì)胞內(nèi)在的抑制作用，還能夠誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）抑制T 細(xì)胞反應(yīng)。外泌體作為細(xì)胞外小囊泡的主體組分，具有生物活性的脂質(zhì)雙層囊泡，從各種正常或腫瘤細(xì)胞中分泌而來，大小為30～120 nm。外泌體主要包含細(xì)胞質(zhì)蛋白、微小RNA、環(huán)狀RNA、長鏈非編碼RNA、脂質(zhì)、DNA、細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子受體和其他分子。這些外泌體不僅在細(xì)胞凋亡和細(xì)胞間通信中起著關(guān)鍵的作用，還對細(xì)胞外環(huán)境和免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定起著重要的作用。研究證實(shí)，腫瘤或活化的T 細(xì)胞分泌的外泌體中富含免疫抑制蛋白，如PD-L1。PD-L1 及PD-1 是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白，也是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的主要途徑，主要通過負(fù)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)促進(jìn)腫瘤生長。具體表現(xiàn)為PD-L1 在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，并與活化T 細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合，可以引起T 細(xì)胞抑制，從而削弱了T 細(xì)胞的殺傷能力，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。研究表明，PD-L1 可以通過不同的細(xì)胞信號通路來進(jìn)行調(diào)控，或調(diào)節(jié)PD-L1 的表達(dá)水平，或直接影響PD-L1mRNA 的水平[6]，從而促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。說明PD-L1 的表達(dá)水平直接影響了機(jī)體的免疫功能，可以推測通過干預(yù)調(diào)控PDL1 表達(dá)的通路或基因，能夠有效減少PD-L1 的表達(dá)，恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)的防御功能。因此利用抗PD-L1 抗體與PD-1 的結(jié)合，或敲除PD-L1有助于抑制腫瘤的免疫逃逸，可能成為治療惡性腫瘤的新途徑。本文對PD-L1 在腫瘤免疫逃逸和治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 外泌體PD-L1 主要通過細(xì)胞信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸

1.1 PD-L1 通過磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）-雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸

在腫瘤微環(huán)境中，致癌信號會通過PI3K-AKTMTOR 途徑使PD-L1 增加。例如棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4（echinoderm microtubule-related protein 4，EML4）-間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和突變型表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）通 過 激 活PI3K-AKT 和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路增加非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中PD-L1 的表達(dá)[7]。Liu 等[8]在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)PD-L1 與PD-1 相互作用后，可誘導(dǎo)AKT 和ERK磷酸化，從而激活PI3K/AKT 和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/ERK 通路，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的擴(kuò)散。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)，源自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）細(xì)胞的外泌體能夠提高PD-L1的表達(dá)及巨噬細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子的含量，從而降低CD8+T 細(xì)胞比例，通過抑制磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表達(dá)并隨后激活A(yù)KT，增加T 細(xì)胞凋亡，抑制T 細(xì)胞功能，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生逃逸[9]。研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織中，hsa_circ0003288 的表達(dá)水平增加，并與PD-L1 的表達(dá)呈正相關(guān)。hsa-circ0003288 通過PI3K/AKT 通路和hsa-circ0003288/miRNA-145/PD-L1 軸促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和HCC 侵襲[10]。因此抑制hsa_circ0003288 的表達(dá)可能是治療肝癌的一種潛在方法。Dong 等[11]在彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）惡性進(jìn)展過程中發(fā)現(xiàn)，AKT/MTOR 信號通路被激活，PD-L1 表達(dá)增加，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。在鼻咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)，PD-L1 過度表達(dá)后，激活下游PI3K/AKT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致鼻咽癌細(xì)胞惡性和侵襲性增加[12]。在膠質(zhì)瘤中，PD-L1 在細(xì)胞饑餓時顯著激活A(yù)KT/纖維狀肌動蛋白（fibrous actin，F(xiàn)-actin）信號，同時抑制自噬信號，機(jī)制是PD-L1 通過AKT結(jié)合/激活被誘導(dǎo)的自噬細(xì)胞骨架崩潰，促進(jìn)饑餓應(yīng)激下膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲[13]。研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌中PD-L1 可上調(diào)細(xì)胞凋亡β蛋白，通過PI3K/AKT 信號通路抑制連環(huán)蛋白的降解。此外，還發(fā)現(xiàn)在肺癌細(xì)胞中，PD-L1 過度表達(dá)能使β-連環(huán)蛋白與傷口誘導(dǎo)蛋白（wound-induced protein，WIP）啟動子結(jié)合后激活，促進(jìn)肺癌發(fā)展[14]。

1.2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）正向調(diào)控PD-L1 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸

機(jī)體疾病狀態(tài)下，STAT 發(fā)生磷酸化改變后，會形成二聚體，從而進(jìn)入細(xì)胞與靶基因和細(xì)胞核結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致PD-L1 轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。Jiang 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在耐鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）黑色素瘤細(xì)胞中，PD-L1 在STAT3 和c-Jun 信號通路共同調(diào)控下轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，且均為正向調(diào)控。另外，研究發(fā)現(xiàn)，核仁磷蛋白（nucleophosmin，NPM）/ALK 也可通過促進(jìn)STAT3 與PD-L1基因的啟動子結(jié)合，從而上調(diào)PD-L1 的表達(dá)[16]。研究CDC28 蛋白激酶調(diào)節(jié)亞基1B（CDC28 protein kinase regulatory subunit 1B，CSK1B）在甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）中的作用時發(fā)現(xiàn)，CSK1B 的過表達(dá)可通過激活STAT3/PD-L1 信號通路和AKT 磷酸化促進(jìn)PTC細(xì)胞的存活和侵襲[17]。在人肝癌細(xì)胞中，高爾基膜蛋 白1（Golgi membrane protein 1，GOLM1）通 過EGFR/STAT3 信號通路成為PD-L1 表達(dá)的陽性調(diào)節(jié)因子，其通過提高EGFR 水平促進(jìn)STAT3 的磷酸化，上調(diào)PD-L1 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲[18]。此外，在喉癌細(xì)胞中Yes 相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）/STAT3 活性失調(diào)可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）分泌，通過激活血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1-轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）增強(qiáng)M2 樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）中PD-L1 的表達(dá)，從而形成免疫抑制[19]。膀胱癌中，腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞（tumor-associated dendritic cell，TADC）會產(chǎn)生高水平的CXC 趨化因子配體9（C-X-C chemokine ligand 9，CXCL9），顯著增強(qiáng)膀胱癌T24 細(xì)胞中STAT3 的活化，進(jìn)而增加T24 細(xì)胞中PD-L1 的表達(dá)[20]。

1.3 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）-STAT 通路促進(jìn)腫瘤中PD-L1 的表達(dá)

當(dāng)STAT 被JAK 磷酸化后，形成二聚體，隨后穿過核膜進(jìn)入細(xì)胞核中，調(diào)節(jié)PD-L1mRNA 水平。在腫瘤環(huán)境中，γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）通過JAK-STAT 通路誘導(dǎo)PD-L1 的表達(dá)[21]。研究表明，在黑色素瘤、NSCLC、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌中，PD-L1 的表達(dá)與JAK-STAT 通路密不可分[22]。在黑色素瘤中，研究發(fā)現(xiàn)，STAT1/3/5被IFN-γ通過JAK1/2 磷酸化，同時抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶非受體2 型（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2，PTPN2）基因，從而增強(qiáng)JAKSTAT 信號和PD-L1 反應(yīng)，進(jìn)而使PD-L1 表達(dá)增加。Lin 等[23]和Wu 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，通過JAK2-STAT1信號通路誘導(dǎo)PD-L1 表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC 中，因基因突變引起的JAK2 增減與PD-L1 表達(dá)水平升高降低顯著相關(guān)，同時JAK3突變會導(dǎo)致PD-L1 表達(dá)增加[25]。研究發(fā)現(xiàn)，鋅指蛋白多型2 反義RNA1（zinc finger protein multitype 2 antisense RNA 1，ZFPM2-AS1）負(fù)調(diào)控鋅指蛋白多型2（zinc finger protein multitype 2，ZFPM2）的表達(dá)，并通過JAK-STAT 和AKT 途徑，導(dǎo)致PD-L1 正向表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)NSCLC 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[26]。此外，IFN-γ可通過STAT1 信號誘導(dǎo)A549細(xì)胞，顯著抑制CD3+T細(xì)胞的增殖能力和上調(diào)PD-L1 的表達(dá)，從而促進(jìn)肺癌的免疫逃逸[27]。在 卵 巢 癌 中，IFN-γ 誘 導(dǎo) 卵 巢 癌 細(xì) 胞Tyr-701 和Ser-727 中 的STAT1 表 達(dá) 和STAT1 磷 酸 化，并 且IFN-γ誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞PD-L1 表達(dá)受JAK/STAT信號調(diào)控，導(dǎo)致腫瘤生長和增殖[28]。Zhao 等[29]在結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)，IFN-γ誘導(dǎo)后，PD-L1 表達(dá)水平通過JAK2/STAT1 信號通路增加，從而加重結(jié)直腸癌擴(kuò)散、侵襲。

1.4 核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）正向調(diào)控PD-L1 表達(dá)促進(jìn)腫瘤逃逸

NF-κB作為一種蛋白質(zhì)復(fù)合物和核轉(zhuǎn)錄因子，正向調(diào)控PD-L1表達(dá)，并與其表達(dá)水平顯著相關(guān)[30]。在NSCLC 中，EGFR 通過NF-κB 調(diào)控PD-L1 的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[31]。研究表明，在腫瘤微環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）刺激抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）后，通過NF-κB 通路上調(diào)PD-L1 表達(dá)，從而導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞衰竭[32]。此外，Xu 等[33]在胃癌中發(fā)現(xiàn)EMT 通過激活NF-κB 信號通路，上調(diào)PD-L1 的表達(dá)，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。研究表明，在結(jié)直腸癌中，脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1（apurinic-apyrimidinic endonuclease 1，APE1）與PD-L1 的表達(dá)呈正相關(guān)，且通過NF-κB 信號通路實(shí)現(xiàn)[34]。

1.5 缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）正向調(diào)控PD-L1 表達(dá)促進(jìn)腫瘤逃逸

HIF-1α可以下調(diào)免疫細(xì)胞活性，正向調(diào)控PD-L1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。研究人員發(fā)現(xiàn)，HIF-1α可以直接與PD-L1近端啟動子的低氧反應(yīng)元件結(jié)合，從而增強(qiáng)PD-L1 的表達(dá)，二者的表達(dá)呈正相關(guān)[35]。在膠質(zhì)瘤中，PD-L1 在缺氧條件下被誘導(dǎo)表達(dá)，并且PD-L1 與HIF-1α呈正相關(guān)[36]。此外，在NSCLC 中PD-L1 和HIF-1α的表達(dá)密不可分[37]。研究發(fā)現(xiàn)，聚（L-天冬氨酸）-Poly（乙二醇）/梳蛋白酶A4[poly（L-aspartic acid）-Poly（ethylene glycol）/combretastatin A4，CA4-NPS]會 導(dǎo) 致HCC中HIF-1α高表達(dá)，同時誘導(dǎo)PD-L1 過表達(dá)，二者密切相關(guān)，促進(jìn)腫瘤發(fā)展[38]。

2 PD-L1 在腫瘤治療中的作用機(jī)制

雖然阻斷PD-1/PD-L1 相互作用的單克隆抗體已在臨床上用于腫瘤治療，且效果顯著，但仍有一些患者治療反應(yīng)不佳。究其原因，可能是外泌體PD-L1 治療出現(xiàn)耐藥性。

2.1 抑制PD-L1 對腫瘤的治療作用

免疫檢查點(diǎn)抑制療法被廣泛用于治療各種腫瘤，其中通過阻斷PD-1 及其主要配體PD-L1 結(jié)合，增強(qiáng)T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷力，是最成功的免疫治療方法之一。以往研究發(fā)現(xiàn)，PD-1 廣泛存在于腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，同時PD-L1 在多種腫瘤細(xì)胞中上調(diào)，而利用單克隆抗體抑制PD-1或PD-L1可以顯著提高腫瘤免疫。研究表明，針對PD-1/PD-L1的單克隆抗體在不同腫瘤患者中表現(xiàn)出顯著療效，如NSCLC、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌和乳腺癌[39-42]。利用腫瘤高度選擇性的PD-L1 抗體對腫瘤進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中CD4+、CD8+T細(xì)胞浸潤增加，成功增強(qiáng)了抗腫瘤免疫[43]。利用PD-L1 抗體對胰腺癌進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，PD-L1 抗體通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/MTOR 信號通路，降低PD-L1 在腫瘤組織中的表達(dá)，達(dá)到治療胰腺癌的目的[44]。而且抗PD-L1 抗體能夠明顯抑制小鼠肺癌CMT167和LLC 細(xì)胞皮下移植瘤的生長，同時促進(jìn)移植瘤組織中CD8+T 細(xì)胞的浸潤[45]。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh4 通過AKT/MTOR 途徑抑制PD-L1 的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)抗食管癌的作用[46]。同樣，當(dāng)抑制PD-1/PD-L1 表達(dá)時，可恢復(fù)CD8/Treg 比值和T 細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)器功能，減輕砷促進(jìn)的肺癌發(fā)生[47]。

研究發(fā)現(xiàn)，單純的抗PD-L1 治療雖然有一定效果，但是反應(yīng)率較低，且耐藥性較差。因此利用其他藥物聯(lián)合抗PD-L1 來治療腫瘤是一種可以增加療效且耐藥性較好的選擇。利用整合素αvβ3 的放射性核素靶向治療聯(lián)合PD-L1 治療結(jié)腸癌，可以增強(qiáng)抗腫瘤療效[48]。利用普伐他汀聯(lián)合PD-L1 阻斷劑治療卵巢癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血液樣本中有細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化的證據(jù)[49]。同樣，在小鼠腫瘤模型中，帶有177Lu 標(biāo)記的高度腫瘤選擇性的抗PD-L1 抗體的放射免疫治療療效明顯優(yōu)于單純的抗PD-L1 治療。它可以成功增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫，使腫瘤微環(huán)境中CD4+、CD8+T 細(xì)胞浸潤增加[43]。CTX-8371（抗PD-1 和抗PD-L1 單克隆抗體結(jié)合在一個雙特異性四價分子）在體外能有效增強(qiáng)T 細(xì)胞的活化和功能，對多種實(shí)體瘤模型、同種異體移植瘤和異種移植瘤具有單一治療的療效，療效顯著優(yōu)于PD1/PD-L1 單克隆阻斷劑[50]。原因可能是抗PD-L1 抗體可能一方面與PD-L1 直接結(jié)合，從而在腫瘤細(xì)胞表面保留很少的抗體來抑制PD-L1 的表達(dá)；另一方面可能是高濃度的PD-L1 可以與抗PDL1/PD-1 抗體競爭，從而削弱治療腫瘤的目的。

2.2 敲除PD-L1 在腫瘤治療中的作用

已有研究證實(shí)，當(dāng)敲除外泌體PD-L1的時候，可以提高抗PD-L1 抗體在腫瘤中的治療作用。在小鼠4T1 乳腺腫瘤模型中，通過敲除腫瘤細(xì)胞中的Rab27a 抑制外泌體分泌，敲除外泌體PD-L1，可顯著提高抗PD-1 治療的效率，抑制腫瘤生長[51]。在結(jié)直腸癌MC38 模型中，敲除外泌體PD-L1，可以顯著抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，通過PD-L1 阻斷治療延長生存期[52]。利用基因突變從TRAMP-C2 細(xì)胞中去除腫瘤外泌體PD-L1，可以有效增強(qiáng)PD-L1 阻斷的效果，包括抑制腫瘤生長，提高脾臟細(xì)胞數(shù)量，以及激活淋巴結(jié)中的T 細(xì)胞反應(yīng)[53]。在細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞中，敲除PD-L1基因可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞凋亡能力，可能是通過影響caspase 蛋白相關(guān)通路的作用而促進(jìn)腫瘤凋亡[54]。因此敲除PD-L1可能是治療腫瘤的另一種方法。

3 小結(jié)與展望

本文總結(jié)了外泌體PD-L1 主要通過PI3KAKT-MTOR 信號通路、STAT3 通路、JAK-STAT 通路、NF-κB 通路和HIF-1α通路正向調(diào)控，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，同時抑制T 細(xì)胞的活性，削弱T 細(xì)胞的殺傷力，促使腫瘤細(xì)胞逃避抗腫瘤免疫。同時，通過利用抗PD-L1 單抗和聯(lián)合其他藥物，以及敲除PD-L1來治療腫瘤，都取得一定的療效。值得注意的是，腫瘤患者血漿外泌體PD-L1 的表達(dá)與抗PD-1/PD-L1 治療的應(yīng)答率呈反比，且在動物模型中敲除外泌體PD-L1能夠增強(qiáng)對抗PD-L1 阻斷劑的反應(yīng)。具體的結(jié)果還有待進(jìn)一步的研究才能得出結(jié)論。目前外泌體治療腫瘤的機(jī)制還不是很清楚，但是可以通過阻斷信號通路來達(dá)到治療腫瘤的目的。重要的是外泌體PD-L1 直接與抗PD-L1抗體相互結(jié)合而限制了治療效果，而且，高表達(dá)的外泌體PD-L1 可以與抗PD-L1/PD-1 抗體競爭。因此聯(lián)合其他藥物與抗外泌體PD-L1 治療腫瘤，可提高抗PD-1/PD-L1 阻斷劑的療效。因此關(guān)于外泌體PD-L1 在腫瘤中的作用，還應(yīng)該更加深入地去研究，以期找到治療腫瘤的新方法。